FDA警告信：水系统验证，做对了吗？

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2017年，美国FDA给其本土一家药企开出了一封警告信。在该警告信中，FDA调查员发现，该公司未能充分验证纯化水系统。

对于水系统调试、确认和性能/工艺验证的要求，大多数监管机构尚未明确提出。但仍存在足够的最佳实践文件和监管指南，来建立水系统验证流程的基本规则。

这封警告信中，由于对水系统的验证问题，导致FDA给出缺陷项。我们一起看看这封警告信：

• 未验证的水系统有什么风险？
• 水系统验证一般有哪些阶段和要求？
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警告信

Failure to Validate Purified Water System

未能验证纯化水系统

没有验证纯化水系统

You have not validated the purified water system that you have been using for at least three years to manufacture products that are ingested, inhaled, or applied topically. Some of these products are indicated to treat irritated tissues or wounds that may be more vulnerable to infection. Although you partially documented the results of validation activities you conducted in 2013 following relocation of your water system in a report dated April 28, 2014, your report does not include the results of microbiological tests, (b)(4) tests, or (b)(4) tests that you performed during your validation activities. The same report states the microbial load of your purified water system steadily increased following the (b)(4)-day validation period in May, 2013, and that additional maintenance activity was required to address the increased microbiological load. You failed to validate the purified water system after completing the required maintenance activities.

你们尚未验证至少使用三年的纯化水系统，该系统用于来生产用于口服、吸入或局部使用的产品。某些产品可用于治疗可能更容易受到感染的受刺激组织或伤口。尽管你们在2014年4月28日的报告中部分记录了2013年在水系统搬迁后进行验证活动的结果，但你们的报告显示，你们在验证活动中执行的检验未包括微生物检测、XX检测或XX检测的结果。同一份报告指出，在2013年5月的XX天验证周期之后，你们的纯化水系统的微生物负荷稳步增加，并且需要额外的维护活动，来应对增加的微生物负荷。完成所需的维护活动后，你们没有验证纯化水系统。

多次出现故障

Additionally, on multiple occasions, components of the water system failed. At least one of these incidents resulted in the water system operating without (b)(4). For example, on February 26, 2015, the (b)(4) of the (b)(4) failed and the system was (b)(4) until the (b)(4) was rebuilt on March 4, 2015. You did not conduct an investigation to evaluate the effects of this or other failures on the quality of the products you manufactured and released for distribution during this time.

此外，水系统的组件多次出现故障。这些事件中至少有一个导致水系统在没有XX的情况下运行。例如，在2015年2月26日，XX的XX发生故障，系统一直为XX，直到XX在2015年3月4日重建。在此期间，你们没有进行调查，以评估此故障或其它故障对你们生产和放行产品质量的影响。

回复

Your August 31, 2015, response states you have contracted with a third party company to conduct a full validation of your water system. In response to this letter, provide the validation protocol and the final validation report.”

你们在2015年8月31日的回复中指出，你们已与第三方公司签约，以对你们的水系统进行全面验证。回复此信时，请提供验证草案和最终验证报告。

水系统验证

对于水系统调试、确认和性能/工艺验证的要求，大多数监管机构尚未明确提出。但仍存在足够的最佳实践文件和监管指南，来建立水系统验证流程的基本规则。

通常在水系统中，对于设计的某些方面要求，是通过工厂验收测试（FAT）和/或现场验收测试（SAT）进行调试的。所有其它测试均使用安装和/或操作确认草案（IQP，OQP和/或IOQP），以及必要时使用性能确认草案（PQP）完成。

阶段1：制定验证主计划

验证主计划应描述系统，并结合基于产品质量的风险评估过程。它应列出在每个测试阶段将执行的活动：调试、确认和性能/工艺验证。应当明确定义水系统的预期用途，以便审查验证计划的审计师可以知晓应测试的最低标准。

该计划应说明如何使用调试文档，以及FAT和SAT将利用哪些测试数据。利用供应商的FAT和SAT文档，可以缩短从构建到实际运行的时间。

验证主计划应定义系统可交付成果。对于水系统，典型可交付成果为：

• 验证计划
• 用户需求质量标准
• 系统风险评估
• 功能需求规范或详细设计规范
• 测试草案
• 程序
• 培训计划
• 系统放行要求
  
  
  

阶段2：调试

典型的调试文件包括任何的FAT或SAT。

通常，FAT和SAT仅发生在供应商提供的自动设备和液体储罐上，但可以包括分配系统组件。

阶段3：确认

根据公用系统的大小，可能会有组合性的安装/操作确认（IOQ）或单独的IQP和OQP。OQ的深度将取决于要利用多少来自供应商FAT和SAT的数据。

这里的目标是，对于被认为可以接受的测试不要重复进行，前提是通过风险评估，有理由认为可以将功能转移到最终安装工厂，并且供应商文档符合良好文件实践。决定和理由应在验证计划中记录并批准。

阶段3：性能/工艺验证

在PQ期间进行取样，以证明符合药典参数，包括TOC、电导率和微生物要求。该取样应根据取样计划进行。

阶段4：生命周期验证和再验证

水系统应成为工厂定期回顾过程的一部分。此过程应审查与系统相关的所有变更控制、纠正和预防措施（CAPA），以及对取样结果、系统性能趋势、PM和校验指标的常规监测。定期回顾的目的是评估水系统上发生的情况，并确定是否需要再确认、安装和/或操作确认测试。

如果定期回顾确定了由于系统变更而导致的风险，而这些变更并未通过适当的书面测试得到充分缓解，则应制定并执行再验证计划，以证明系统仍处于控制状态。

阶段5：退役和退出

在退役过程之前，应安装替换性的公用系统，并适当地证明其符合工厂程序的要求。水系统退役通常是通过拆卸需要更换的设备来完成的。

在现有公用系统的退役过程开始之前，应编写并组织变更控制，以确保替换性的公用系统到位，并获得适当确认。

Ref:

[1] FDA WARNING LETTER. Humco Holding Group, Inc. JANUARY 26, 2017

[2] ISPE Good Practice Guide: Critical Utilities GMP Compliance – How to Be Compliant and Ready to Prove It. ISPE, 2020.

聚焦FDA/欧盟等全球药监与行业组织

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蓝色星期六

最近正好有个水系统计划进入PQ环节，有个问题感觉指南写的不是很具体

蓝色星期六

这家工厂做的也太差劲了吧，直接毙掉都可以了

爱吃锦鲤型

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mitaop

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