原料药杂质分离纯化常用技术手段

圣剑之心

众所周知，原料药开发中杂质的制备是一项耗时耗力的工作任务，特别是微生物发酵来源的产物中，杂质含量多，结构相似性大，很多都是同分异构体，常规分离手段分离难度大，开发快速有效的目标杂质分离制备方法是原料药工艺开发者的目标。随着技术的进步，涌现了各种各样的分离纯化手段，本文在这简单介绍下常用的技术手段。

1.结晶法

结晶是利用杂质和目标化合物在同一溶剂中的 溶解度或溶解度随温度的变化趋势不同而进行分离纯化的手段。因结晶操作方便，仪器设备要求不高，投资少，产品纯度高，是实验室杂质制备中首先考虑的方法。

2.制备色谱法

层析利用各种物质在固定相与流动相之间不同的分配比例，达到分离目的。根据固定相和流动相的不同，层析有很多类型，如正相层析、反相层析、离子色谱、凝胶色谱等。根据系统运行压力的不同，又分为低压层析、中压层析、高压层析等。层析对生物大分子如蛋白质和核酸等复杂的有机物的混合物的分离分析有极高的分辨力，选到合适的填料后，成功的 机会已经达到了一半以上。目前对于分离难度大，少量杂质的制备，在结晶等工艺无法得到时，大多考虑利用中高压制备液相来实现。

3.沉淀法

利用杂质和目标化合物化学性质的不同，使杂质或目标化合物与适当试剂反应，生成沉淀，通过过滤等方法而分开。在原料药分离提取工艺的开发中，一旦找到这种方法，对工艺的改进往往是革命性的，省掉大量的设备，缩短工艺，提高产品品质。

4.高速逆流色谱法

高速逆流色谱是建立在单向性流体动力平和体系之上的一种逆流色谱分离方法，由于溶剂系统的组成及配比可以是无限多的，所以从理论上来讲可以适用于任何极性范围内样品的分离，在分离天然化合物方面具有其独到之处。由于聚四氟乙烯管中的固定相为液体不需要固相载体，因而可以消除固-液色谱中由于使用固相载体而带来的吸附损失，特别适用于分离极性物质。该技术现应用广泛，在抗生素单组分的分离纯化中效果很好。

5.超临界流体萃取（SFE，简称超临界萃取）

超临界萃取是一种利用超临界流体作为萃取剂，把一种成分（萃取物）从混合物（基质）中分离出来的技术。二氧化碳是最常用的超临界流体。

该技术原理是超临界流体对脂肪酸、生物碱、醚类、酮类、甘油酯等具有特殊溶解作用，利用超临界流体的溶解能力与其密度的关系，即利用压力和温度对超临界流体溶解能力的影响而进行的。在超临界状态下，将超临界流体与待分离的物质接触，使其有选择性地把极性大小、沸点高低和分子量大小的成分依次萃取出来。当然，对应各压力范围所得到的萃取物不可能是单一的，但可以控制条件得到最佳比例的混合成分，然后借助减压、升温的方法使超临界流体变成普通气体，被萃取物质则完全或基本析出，从而达到分离提纯的目的，所以超临界流体萃取过程是由萃取和分离组合而成的（该部分来自百度）。

目前各种新的技术手段越来越多，我们研发工作者，一定要在分析清楚目标杂质和所在体系的物化特性后，利用其体系的特性来选择合适的方法实现快速分离。

WickedSunny

谢谢分享~

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圣剑之心

靶向纳米硅胶 发表于 2022-6-14 14:37
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有技术说明吗

22311862

有技术说明吗

石山后

杂质制备与主成分的纯化的目的不同，解决思路也不同。。。