盘点：全球热销小分子药物 TOP200

17321231762

2021年的药品销售创下历史新高，少数制药公司因制造COVID-19疫苗和治疗方法而获得了丰厚的回报。而作为制药行业的中流砥柱，小分子药物的表现也依旧势头凶猛，单ELIQUIS就豪取超167亿美元。陶术整合了一份小分子药物TOP榜单，并挑选了一些热门药物做了靶点通路分析，陶术生物公众号后台回复“小分子”即可获取哦。

什么是小分子药物？
任何低分子量的有机化合物，都可以被定义为小分子药物。这些化合物可以通过化学合成制造，通常由 20 至 100 个原子组成，分子量小于 1000g/mol 或 1 千道尔顿 [kDa]。

小分子药物治疗各种疾病和病症的作用机制非常多样化，且由于其“小尺寸”和典型的物理化学性质，小分子可以成为有效的酶抑制剂和变构调节剂，并可靶向胞外蛋白或胞内受体。

[backcolor=rgba(18, 18, 18, 0.5)]​

编辑切换为居中




添加图片注释，不超过 140 字（可选）

在这份 TOP200 小分子药物榜单中，包含了肿瘤、免疫、神经、糖尿病等 19 个类型的病症，其中，肿瘤学依旧是小分子药物林海中的常青树，占据了 52 个席位（与 2019 年相比新增了 12 个药物）总销售额超 912 亿美元。

哪些靶点最热门？
我们挑选了大热的肿瘤学药物，并对其中 48 个药物进行了靶点通路分析。这 48 个药物包括了血管生成（Angiogenesis）、G蛋白偶联受体(GPCR/G Protein)、蛋白酪氨酸激酶(Tyrosine Kinase/Adaptors)等 14 个通路；对应了 c-Kit，GNRH Receptor，Bcr-Abl，ALK 等 24 个靶点。其中 Angiogenesis  属于热门信号通路，有 13 个药物归属其下；Bcr-Abl、c-Kit 属于热门靶点，各有 6 个对应药物。

[backcolor=rgba(18, 18, 18, 0.5)]​

编辑切换为居中




添加图片注释，不超过 140 字（可选）

接下来我们看看这些热门靶点对应的药物都有哪些吧~

Ibrutinib
Ibrutinib 可作为伯顿酪氨酸激酶的不可逆有效抑制剂。靶向 BTK、Src、Tyrosine Kinases，归属于 Angiogenesis。Ibrutinib 由 Pharmacyclics Inc 开发，并于 2013 年 11 月获得 FDA 批准用于治疗套细胞淋巴瘤，后来，在 2014 年 2 月，Ibrutinib 被批准用于治疗慢性淋巴细胞白血病，也用于治疗瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症患者，并于 2017 年 8 月被批准用于慢性移植物抗宿主病。




作用机制：与 BTK（Cys481）活性位点中的半胱氨酸残基形成共价键，导致其抑制。BTK 的抑制在 B 细胞受体信号传导中起作用，因此，伊布鲁替尼的存在阻止了下游底物如 PLC-γ 的磷酸化。

[backcolor=rgba(18, 18, 18, 0.5)]​

编辑切换为居中




添加图片注释，不超过 140 字（可选）

Leuprorelin
Leuprorelin 是一种促性腺激素释放激素 （GnRH） 类似物，可用作 GnRH 受体超级激动剂，靶向 GNRH Receptor，归属于 G 蛋白偶联受体(GPCR/G Protein)。Leuprolide 于 1985 年首次被 Abbvie Endocrine Inc.批准每日皮下注射药用，商品名为 Lupron™。




作用机制：促性腺激素释放激素 (GnRH) 是一种天然存在的十肽，可调节下丘脑-垂体-性腺 (HPG) 轴。GnRH 与垂体前叶促性腺激素上的相应受体 (GnRHRs) 结合，进而释放促黄体激素 (LH) 和促卵泡激素 (FSH)；这些反过来又可影响性激素睾酮、二氢睾酮、雌酮和雌二醇的下游合成和释放。

[backcolor=rgba(18, 18, 18, 0.5)]​

编辑切换为居中




添加图片注释，不超过 140 字（可选）

Axitinib
Axitinib 是一种口服 VEGFR 激酶抑制剂，用于先前治疗失败后的晚期肾细胞癌。靶向 c-Kit, PDGFR, VEGFR，归属于 Tyrosine Kinase/Adaptors。




作用机制：Axitinib 是第二代酪氨酸激酶抑制剂，通过选择性抑制血管内皮生长因子受体（VEGFR-1，VEGFR-2，VEGFR-3）起作用。通过这种作用机制，Axitinib 阻断血管生成，肿瘤生长和转移。据报道，其效力比第一代 VEGFR 抑制剂高 50-450 倍。

[backcolor=rgba(18, 18, 18, 0.5)]​

编辑切换为居中




添加图片注释，不超过 140 字（可选）

Palbociclib
Palbociclib 是一种哌嗪吡啶嘧啶，在细胞周期机制中起作用，由辉瑞公司开发。靶向 CDK，归属于  Cell Cycle/Checkpoint。它最初于 2015 年 3 月获得 FDA 批准用于治疗 HR 阳性，HER2 阴性的晚期或转移性乳腺癌，其适应症于 2019 年 4 月更新。




作用机制：Palbociclib 是一种细胞周期蛋白依赖性激酶 4/6 (CDK4/6) 抑制剂，通过与 ATP 口袋结合发挥作用，IC50 范围为 9-15 nmol/L。




CDK4/6 激酶与共同调节伴侣细胞周期蛋白 D 一起参与 G1-S 转换。因此，抑制该步骤可防止该途径起作用的细胞中的细胞周期进展。该步骤包括视网膜母细胞瘤蛋白的磷酸化途径和 E2F 转录因子家族。

[backcolor=rgba(18, 18, 18, 0.5)]​

编辑切换为居中




添加图片注释，不超过 140 字（可选）

Everolimus
Everolimus 是雷帕霉素（西罗莫司）的衍生物，作为 mTOR（雷帕霉素的哺乳动物靶点）抑制剂，其作用与雷帕霉素相似。靶向 mTOR，归属于 PI3K/Akt/mTOR signaling，它目前用作免疫抑制剂以防止器官移植排斥。与其他 mTOR 抑制剂类似，Everolimus 仅对 mTORC1 蛋白而不对 mTORC2 蛋白起作用。




作用机制：Everolimus 以高亲和力与 FK506 结合蛋白 12 (FKBP-12) 结合，从而形成抑制 mTOR 活化的药物复合物。这种抑制降低了下游效应器的活性，从而导致细胞从 G1 期进入 S 期的进程受阻，并随后诱导细胞生长停滞和细胞凋亡。Everolimus 还抑制缺氧诱导因子的表达，导致血管内皮生长因子的表达减少。Everolimus 抑制 mTOR 的结果是减少细胞增殖、血管生成和葡萄糖摄取。

[backcolor=rgba(18, 18, 18, 0.5)]​

编辑切换为居中




添加图片注释，不超过 140 字（可选）

鉴于篇幅原因，我们对小分子药物的分享就到这里，有兴趣的小伙伴可以陶术生物公众号后台输入 “小分子” 获取详细海报。

药物开发面临的挑战
近年来，生物制药研究和技术的迅速发展为开发小分子药物的创造性新方法开辟了可能性。我们将横跨多个学科的知识、技能和经验，不断发现和开发潜在的新小分子疗法。例如利用高通量筛选，确保分子与其靶标的相互作用的多方面表征；预测药物的结构设计、成像；人工智能和机器学习提高小分子先导物优化速度和成功率等。




但药物的开发不可能一帆风顺。仅在发现阶段，小分子药物就需要通过至少三十项研究来确定可能会面临的问题，如单剂量和多剂量药代动力学和药效学研究；生物等效性研究；生物利用度；吸收、代谢和分布；药物相互作用；QTc 研究和特殊人群的研究等等。




虽然任何药物开发计划都可能面临着各种不确定性和独特的挑战，但陶术愿与您缪力同心，和衷共济。陶术始终致力于服务“科研人员”，将最前沿的研究报道，最热门的研究产品推送给各位。在您的药物开发中有任何需求，都可以联系我们。

猫咪特工

谢谢分享

xqliu

学习了，谢谢提供分享。