药品生产企业IT/OT系统报警管理漫谈

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药品生产企业IT/OT系统报警管理漫谈

作者：赵瑞、范宇-珐成浩鑫（BLA联合发起单位）

作者赵瑞

现任珐成制药系统工程（上海）有限公司自动化及合规总监、中国标准化协会理事。从事于多年药品生产，有着丰富的项目经验，是GMP工程领域和自动化系统领域的专家。

作者范宇

现任珐成制药系统工程（上海）有限公司资深验证工程师。在洁净流体工艺、C&Q/V等方面有着丰富的项目经验。

如何使来自IT/OT系统的报警信息参与到日常GMP的质量体系管理中——对此，目前绝大部分医药生产企业并没有建立起一个基于严谨方法论的管理流程。如果不能对这些报警信息进行合理化筛选和妥善管理，就可能需要耗费大量的人力和物力去调查分析产品质量是否受到了影响；同时如果对报警信息放任不管，或者管理不当，也有可能会发生影响产品质量的重大偏差。本文将结合笔者在医药生产企业和工程公司的多年工作经验，浅谈对报警信息进行GMP合规化管理的理解。

笔者认为报警管理首先应该是整个QMS(Quality Management System)体系流程中最高管理层级的一部分，如图1所示。

图1 QMS 体系流程中的报警管理

随着科技的发展，制药企业会在GMP的六大系统中应用更多的自动化和信息化技术手段来提高管理和生产效率，这些自动化和信息化系统每天必然会产生大量的报警信息，基于GMP管理的一般原则，管理人员必须对这些异常事件作出响应和动作。但这一工作量是巨大的，不可能将这些工作汇集到QA部门进行集中处理，因此必须对报警进行分类分级管理，并规定各级报警的应对措施，这样才能大大提升药品生产企业质量体系的管理效率。由于报警信息可能来自于各大体系，因此笔者建议将其作为企业的最高层级质量体系管理文件的一部分。图2展示了与GMP六大管理体系相关的IT/OT系统。

图2 GMP 六大管理体系主要涉及的IT/OT 系统

报警等级的分类

借鉴GMP中洁净室等级的分级方式，我们可以将报警等级分为四级，即A级，B级，C级，D级。每一个级别的定义如下：

（1）“关键质量级别”报警（后续定义为A级或者B级）——报警发生时会对关键质量属性（CQAs）造成潜在影响。这种报警发生时需要人为干预以及评估，分析是否对CQAs产生潜在影响。如果针对该报警管理事先有说明或者评估流程，该报警划分为B级。如果没有相关说明和评估流程，该报警划分为A级。这些警报是否会产生偏差事件，取决于CQAs评估的结果。

（2）“关键功能级别”报警（后续定义为C级）——报警发生时对关键质量属性不会产生影响，但是会引起设备或者系统异常。这个报警有可能是直接完成或者在人为干预后完成。这个报警经验证可以完全消除对CQAs造成的影响，并在重新生产前将设备恢复到已验证的工艺状态。

以日常运营的水系统为例，C级报警在实际生产中的应用场景有：

• 纯化水机加药箱（次氯酸钠、亚硫酸氢钠、NaOH等）低液位报警，报警提示不影响系统运行，人工补充药液后液位恢复正常，报警消除。
  
  
  
  
• 纯化水储罐液位低报警（补水异常），供水恢复后报警自动离开，无需人工干预。
  
  
  
  
• 超滤膜压差高报警、自动启动反洗程序，反洗结束后压差恢复正常，报警自动离开，无需人工干预。
  

（3）“非关键级别”报警（后续定义为D级）——报警发生时对关键质量属性不会产生影响。该级别报警或消息可以帮助操作员更好地操控设备。

报警等级的决策

报警发生时，应该有一套非常严谨的决策系统帮助管理人员对报警信息进行分类，这个报警等级判定分类工作应该在系统上线前就已经做好（目前大部分企业做不到这一点），这样的决策过程需要系统供应商和生产企业管理人员共同参与。图3展示了决策的整个过程。

图3 报警信息分类流程

报警信息的处理

各级报警产生后，我们要针对不同级别的报警做出相对应的措施，不同的报警可以根据表4中的要求对设备和文件做出不同的规定。

表4 常见报警的级别划分

上文的论述一般情况下针对以批为生产单位的工艺系统，在药品生产企业还有一种24×7运行的系统，比如在线尘埃粒子监测，水系统水质在线监测等。针对这类系统，目前最常见的报警分类为警戒线报警&行动线报警，并适用于以下原则：

• 警戒线报警用于商业监测/趋势分析，但并不影响CQAs（定义为D级报警）。
  
  
• 行动线报警，这类报警可能会影响CQAs，定义为A、B或者C级。
  
  
• 对于警戒线报警，需要有长期存储的功能（存储数值/数据）用于趋势分析。
  
  
• 如果警戒线报警重复发生（在一定时间内连续发生警戒线报警），即便是定义为D级，也可能会对CQAs造成潜在影响。这种情况下，应触发特殊的行动线报警（定义为A、B或者C级；例如，粒子含量连续6次警戒线报警），并按照行动线报警，进行相对应的调查以及分析。
  
  

编辑及审定：珐成浩鑫市场部

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