化药申报注册中晶型研究的重要性解读

新阳晶型

当药物分子在各晶胞的排列数目、位置及点阵形式不一样而形成不同晶体结构，使同一药物的晶体具有两种或两种以上的空间结构和晶胞常数的现象，称为药物多晶型现象(polymorphism)。不同晶型在外观、溶解度、熔点、溶出度、生物有效性等方面可能会有显著不同，从而影响了药物的稳定性、生物利用度及疗效,该种现象在口服固体制剂方面表现得尤为明显。药物多晶型现象是影响药品质量与临床疗效的重要因素之一，因此对存在多晶型的药物进行研发以及审评时，应对其晶型分析予以特别的关注。

本文主要围绕国家CDE发布的相关指导原则及政策进行解读

原料药和制剂中的晶型研究

CDE发布的《化学药物（原料药和制剂）稳定性研究技术指导原则》中，主要适用于新原料药、新制剂及仿制原料药、仿制制剂的上市申请（NDA/ANDA，New Drug Application/Abbreviated New Drug Application）。

原料药部分

针对于原料药的溶解性、固态性和稳定性均需要研究。固态性研究包括原料药的晶型和盐型的筛选，原料药的吸湿性、粒径和晶体状态，原料药的密度，流动性和可压性等。在原料药和制剂开发生产完成后，还需要进行稳定性的考察，主要包含原料药性状（外观、熔点或凝点、旋光度或比旋度等）、酸碱度、溶液的颜色与澄清度、杂质（异构体、降解产物等）、晶型、粒度、干燥失重/水分、含量等。这些数据对于原料药的复测期和制剂的有效期制定非常关键。

制剂部分

依据CDE的《仿制药晶型研究的技术指导原则》，仿制药的活性成分必须与原研药的活性成分相同，但是不需要要求与原研药的多晶型相同。如原料药中含有立体结构、结晶水/结晶溶剂，需要采用合适的分析手段予以确证。ANDA申请中需要证明药物与参比制剂具有药学等效性，对于大部分药物而言，意味着在活性成分、规格、剂型、服用方式与参比制剂保持一致。针对多晶型的药物而言，若所有相关晶型在溶解度上没有显著差异或均具有高溶解性，同时药物的生物利用度没有受到影响，则可以不对晶型进行标准建立。原料药多晶型的相关资料可以通过科学文献、专利、概略以及其他参考资料获得，有些数据则可以通过多晶型筛选获知。

当出现以下两种情况时需要对该原料药多晶型制定质量标准：

①当原料药具有不同的表面溶解度的多晶型，且根据BCS标准，至少有一个多晶型具有低溶解性时，需要对该原料药多晶型制定质量标准。

②在1的情况下，若美国药典中有该品多晶型的质量标准且标准相关并且恰当，需要为原料药的多晶型建立与美国药典相同的质量标准。

ANDA申请中还需要对药物等效性进行研究，主要包括药物主成分分析、杂质分析、辅料分析、晶型研究、处方研究等内容。在药物活性成分含量较低的药物中，需要对药物主成分和杂质进行基础分析，同时对于部分含量很低的关键辅料也需要进行质量控制，因为它们也会影响药物的工艺及溶出机理。通过晶型研究可以准确判断药物中的API活性成分及辅料成分。目前国际上已认可的技术有拉曼光谱技术，通过拉曼光谱仪，我们不仅能够通过拉曼成像的方式准确定位到制剂中的不同组分位置，还可以结合单点信号采集的方式，更精准更快速的得到我们需要的数据，从而达到定性或定量分析。

↑ 制剂中拉曼成像分布图

↑Mapping图谱的主成分数据模型图

应用PCA 数据分析法对整套的拉曼成像图谱进行分析，得出数据模型之间的比对图谱。

创新药中的晶型研究

创新药（NCE，New Chemical Entity）的临床申请（IND，Investigational New Drug Application）、上市后变更申请（Variation Application）则遵循药物研发的规律，参考不同临床阶段质量控制研究的具体要求进行。

对药物多晶型的研究是新药开发、生产工艺控制及制剂设计所不可缺少的重要组成部分。对全新药物，需要研究不同晶型的制备方法，以了解是否存在多晶现象，并采用适当的方法考察各晶型间理化性质的差异，确定各晶型的稳定性，从而为选择优势晶型提供依据，为制剂的剂型及工艺设计提供指导，在申报新药时提供相应的晶型研究资料，以证明其晶型选择的合理性。

对药物的晶型研究一般是从新药的制备工艺、结构确证、质量研究及标准、稳定性试验这四个大方面分别着手。同时，药物申报资料中分析研发与质量控制内容占比约70%，主要包括分析方法开发与验证，质量标准建立与批分析，结构确证与杂质研究，对照品标化，辅料控制以及稳定性研究。

了解药物申报中关于药物晶型的法规要求，可以帮助研发人员更好的进行原料药的开发生产、制剂的开发生产以及质量控制的数据分析，大幅度提高研发效率，降低临床申请发补问题。

参考文献：

[1]《化学药物（原料药和制剂）稳定性研究技术指导原则》

[2]《仿制药晶型研究的技术指导原则》

[3]《浅谈新药IND阶段分析研发与质量控制研究的策略》

[4]《基于简略新药申请中晶型控制的科学思考》

[5] 吴蔚, 朱荣. 重视对药物晶型的研究[J]. 中国药业, 2004, 13(011):18-20.

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在晶型研究领域我们有十多年丰富的经验，利用我们对各类化合物的专业理解，为您提供定制化国际化的服务方案，满足不同的项目需求。

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