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药品审评共性问题百问百答药品上市后变更篇（三）

已有 1303 次阅读2022-2-23 21:11 |个人分类:山东局文件

类别	存在的典型问题及实例
备案表	1.第6项【药品通用名称】填写错误。如：某药品通用名称应为“复方涂剂（复方）”，但备案表中误写为“复方**涂剂”。
	2.第12项【规格】与药品注册批件不一致。如：某药品规格应为“0.5g（以*计）”，但备案表中误写为“0.5g”。
	3.第17项【原/辅料/包材来源】信息填写不完整。如：未包括申报品种所用的全部原辅包信息。
	4.第20项【备案的内容】与申请事项不一致、描述不全面或有错误。如：申请变更有效期，但未写明“说明书及包装标签作相应修订”；同时申请变更多个药品的生产场地，但填写所涉及药品的药品名称和批准文号信息时出现漏写；申请变更某药品生产工艺，但备案表中该药品所在生产线的描述与《药品生产许可证》生产线的描述不一致。
	5.第21项【提出现备案的理由】中，拟发生的变更无合理依据。如：拟增加的包装规格与该产品说明书中用法用量不符。
	6.第22项【原批准注册内容及相关信息】中批准文号信息有误。如：药品批准文号应为“国药准字H**”，但备案表中误写为“H**”。
	7.第28项【药品注册申请人】、第29项【生产企业】相关内容未按照申请人最新信息进行填写；需“法定代表人”签名处，实际签名的人员与法定代表人不一致，且未提供委托书。
	8.未上传签字盖章后的PDF格式备案表，或PDF格式备案表与备案系统里在线填报备案表数据核对码不一致。
备案表填报建议： 1.需在线填写备案表，应按备案表的填报说明逐项填写，所填写的信息应与申报品种最新批准的证明性文件信息一致。需法人签字、盖章，并将签字盖章后的PDF格式备案表上传至备案系统。 2.应参照已发布的指导原则对申请事项进行准确分类。 3.申请事项部分：第2、3项应与原（再）注册批件（包括药品监督管理部门批准变更文件）一致，其他项按照拟变更事项进行填写。 4.药品情况部分：第6项～19项、第23～27项应按照最新批准的（再）注册批件（包括药品监督管理部门批准变更文件）等批准证明性文件及其附件进行填写。该次变更涉及的内容应一并填写。其中【处方】、【原/辅料/包材来源】等信息应准确、齐全，并关注相关原辅包在国家局药审中心网站登记状态是否为“A”；【中药材标准】，没有的可注明“无”或不填；【历次申请情况】至少应包括最近一次（再）注册以来的申请情况。 5.备案内容部分：第20项【备案的内容】为国家药监局网站直接公示的内容，需认真填写、仔细核对，要准确无误、详略得当、科学合理，并符合相关要求；第21项应填写备案真实理由；第22项应与最新批准的（再）注册批件（包括药品监督管理部门批准变更文件）一致。 6.申请人及委托研究机构部分：第28、29项应分别按照持有人和生产企业的证明性文件进行准确填写；生产企业/地址有多个的，需全部填写，并与批准证明性文件一致。 7.PDF格式备案表数据核对码应与在线填报的一致。
类别	存在的典型问题及实例
证明性文件	1.未提供有效的注册批件及该申请涉及到的补充申请批件等证明性文件。
	2.《药品生产许可证》生产地址与药品注册批件信息不一致。
	3.未提供《药品生产许可证》的副本及变更记录页。
	4.仅变更生产场地名称的备案事项，未提供生产场地未发生实际变更的证明资料。
检查检验相关信息	1.未提供药品研制情况信息表、药品生产情况信息表。根据申请具体情况，有的备案申请可能需要发起注册核查，故应提供药品研制情况信息表、药品生产情况信息表等。
说明书及标签	1.未提供详细的修订说明，未提供修订后说明书样稿或标签样稿。如发生变化，应提供修订后的药品说明书、标签样稿，并附详细修订说明。修订说明中应至少包括变更前后项目的具体内容，并列表对比；如未发生变化也应予以说明。
变更原料药生产工艺	1.申请变更最后一步反应步骤的柱层析过程中洗脱溶剂种类以及多个步骤的反应温度、物料配比等参数，但提供的研究资料不能充分证明上述变更属于中等变更。
	2.某溶媒结晶法制备的无菌原料药，批量变更同时涉及结晶溶剂水的用量、结晶温度、干燥时间范围等参数调整，但提供的研究资料不能充分证明上述变更属于中等变更。
	3.申请在成品烘干结束后增加锥磨整粒过程，但未结合设备原理等分析评估该变更是否会导致成品关键理化性质（如粒度等）发生变化，现有研究资料不能充分证明上述变更属于中等变更。
	4.某原料药变更生产工艺的同时变更了生产车间，但申请表【备案内容】中未体现生产场地的变更。备案内容不完整，未涵盖该次变更的全部内容。
	5.某原料药在进行原料药生产工艺备案变更的同时申请对增加起始原料供应商进行备案，但后者应归为微小变更，且未按照相关指导原则的规定提供相关研究资料。
	6.未提供变更前后的生产工艺对比，且未详细说明变更情况及变更原因，现有资料无法明确实际发生变更的内容。
	7.申请放宽部分生产过程控制的范围，申请人归为中等变更，但未提供科学合理的依据。
	8.某原料药主要生产设备发生变更，且部分设备的设计原理或材质发生变更，但未按照相关指导原则的规定提供工艺验证资料。
	9.某原料药涉及生产工艺（含工艺参数）和生产设备变更，但未按照相关指导原则的规定提供工艺验证资料。
	10.某原料药变更了可能对产品粒度产生影响的生产工艺，但未提供变更前后样品的粒度对比研究资料，且未说明合理原因。
	11.某原料药变更了可能对产品晶型产生影响的生产工艺，但未提供变更前后样品的晶型对比研究资料，且未说明合理原因。
	12.申报资料前后存在矛盾。如部分工序的工艺描述与工艺流程图或生产工艺信息表不一致。
变更制剂处方中的辅料	1.未按照《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）》提供变更前后产品杂质谱的对比。
	2.某药品质量标准中收载了杂质（非工艺杂质）、其他有关物质等，但申请人在稳定性考察中未对杂质、其他有关物质进行考察。
	3.未提供稳定性考察相关图谱。
	4.申请变更某注射剂中辅料的技术等级和供应商，但未对变更前后辅料的微生物限度进行检查和对比。
变更制剂的生产工艺	1. 某药品变更压片设备，设备设计和工作原理与变更前一致，且未涉及其他关联变更，按照《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）》的规定应归属为微小变更。申请人按照备案申报，但未提供充分的理由依据。
	2.某药品变更混合设备同时引起部分工艺参数调整，按照《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）》的规定应归属为中等变更，但申请表【备案内容】未体现工艺变更的内容。
	3.未提供生产工艺信息表，或提供的生产工艺信息表不全，无法判断处方、工艺等的变更内容和变更程度。
	4.提供的变更后生产工艺参数与该药品生产工艺信息表相关信息不一致，但申请人未对该部分生产工艺参数是否发生变更进行确认。
	5.某药品申请变更生产设备，申报资料显示同时发生了生产工艺参数变更，但申请人未对其变更情况进行确认，未结合变更提供相应的工艺验证资料。
	6.某无菌分装产品，对原粉桶的处理由“原粉桶喷杀孢子剂并熏蒸”变更为“用蘸注射用水的无尘抹布清洁至无肉眼可见异物并熏蒸”，减少了对原粉桶进行“喷杀孢子剂”处理步骤，但未提供该变更相应的研究验证及风险评估资料。
	7.某无菌产品，中间体内控标准较变更前有所放宽，但申请人未对该变更进行变更类别确认。
	8.提供的工艺验证资料显示，实际成品率与工艺验证方案中规定的成品率差别较大且超出其规定范围，未提供偏差分析，未对验证结果是否符合验证方案的要求等进行说明和评价。
	9.某除菌过滤工艺的无菌产品，涉及到除菌过滤器的供应商变更，但未提供除菌过滤系统验证资料。
	10.某产品为无菌生产工艺的无菌产品，涉及到分装前暂存罐的变更，但未提供培养基模拟灌装验证资料。
	11.未按照《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）》的规定提供变更后产品批生产记录或提供的批生产记录内容不全。
	12.在进行变更前后样品质量对比时，采用其他公司的产品而未按规定使用变更前样品进行对比，且未提供理由和依据。
	13.未提供变更前后样品的杂质谱对比研究资料。
	14.某药品为通过一致性评价的口服固体制剂，且发生了生产工艺变更，但未提供变更前后样品溶出曲线对比资料。
	15.某药品为通过一致性评价的口服固体制剂，申请人进行了变更后样品与参比制剂溶出曲线的对比，但仅在0.1N盐酸溶液中溶出曲线相似，在其他三种介质中溶出曲线差异较大。申请人未对研究结果进行说明，也未提供对比研究结论。
	16.稳定性考察指标不全面。如未考察颗粒剂的溶化性；未考察聚合物等。
	17.某药品内包材为半透性包装材料，但申请人未按照《原料药物与制剂稳定性试验指导原则》中规定的稳定性试验条件进行稳定性考察。
	18.在对变更前后样品进行稳定性对比研究时，变更前样品仅提供了总杂数据，未提供单杂的对比研究。
	19.某药品变更生产工艺，按照《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）》规定，申报时应提供不少于3个月的稳定性试验资料，但申请人仅提供了1个月加速稳定性试验资料。
	20.变更前后长期稳定性试验条件不一致。如变更前为“30℃±2℃，RH65%±5%”，变更后为“25℃±2℃，RH60%±5%”，未说明原因。
	21.稳定性对比用样品的信息不明确。如未提供研究用样品的批号、生产日期、批量等信息。