转博客-反思Lipinski规则

红花鼠尾草

药化专业的学生大概没有一个不知道Lipinski规则的，且不说它对整个药物设计领域的深刻影响，考试就必然逃不过这道题。Lipinski规则又叫5规则，说起来这个5真是一点道理都没有，为啥不是6、不是7，偏偏是5呢？
我后来特意去看了Pfizer的原始文献（Adv Drug Deliv Rev. 2001, 46, 3-26.），大概知道这是基于当时的上市药物统计分析出来的。这样这个数据就有问题了，不可避免历史局限性，比如说第一条分子量不超过500。我不否认分子量太大会影响口服生物利用度，谁都知道大分子不能口服，但问题是500这个值是上限吗？
我一度怀疑分子量不超过500是受限于当时的有机合成技术，近年上市的药物明显比20年前的上市的药物结构复杂。另外一些案例也打破了Lipinski规则，比如环孢素，它是由11个氨基酸构成的环肽，分子量达到1200，不可思议的是竟然有不错的口服生物利用度。
分子量超过500后口服生物利用度不佳显然是谬论，不少学者也发现了这点但都没明确否定Lipinski规则，近日总算有人明明白白地说出来。Novartis的Michael D. Shultz最新的一篇paper（ACS Med. Chem. Lett. 2013. Doi: 10.1021/ml4004638.）写道：
Since the average MW of approved oral drugs has been increasing while the failure rate due to PK/biovailability has been decreasing, the hypothesis linking size and bioavailability should be reconsidered.
回过头来看，Lipinski规则其实不过是分析化合物质量（compound quality）最原始的方法，我们现在有了更多的参数，更加复杂的函数，甚至说每个公司都有自己的一套方法。即便如此，我们对药物发现的理解仍然非常有限，因药物、人体之间涉及的变量实在太多。
虽然许多规则最后可能都是错的，但正如Michael D. Shultz所说“The use of metrics should improve the probability, not just the plausibility, of success.”，我们只要增加成功率就行，管它合理不合理。

yuansoul

不算灌水

syhorchid

理论可以指导实践

普子

找到了特列，说明理论不是绝对的。

普子

类药五原则（rule of five）也称为Lipinski规则，其内容如下：一个小分子药物中要具备以下性质
　　1.分子量小于500；
　　2.氢键给体数目小于5；
　　3.氢键受体数目小于10；
　　4.脂水分配系数小于5；
　　5.可旋转键的数量不超过10个。
　　类药五原则，是辉瑞公司资深药物化学家Christopher A. Lipinski在1997年提出的筛选类药分子的五条基本法则，符合Lipinski规则的化合物会有更好的药代动力学性质，在生物体内代谢过程中会有更高的生物利用度，因而也更有可能成为口服药物。在药物研发领域，Lipinski规则被用于对化合物数据库的初筛，以期摒除那些不适合成为药物的分子，缩小筛选的范围并降低药物研发成本。在长期的实践过程中，药物化学家们对Lipinski规则作出简化，形成“四规则”和“三规则”，但是四规则和三规则有时仍然被称作“五规则”，这里的五指的是各条规则的判别值均为5或500。简化后的四规则去掉了关于可旋转键的数量限制；三规则进一步去掉了对氢键受体数量的限制。这是根据口服药物总结出的经验型规律，是小分子药物设计的有效指导原则