变更问题（来自资料课件）

李镇西

案例3
某厂的产品A是一个老产品，在90年代初就进入了美国市场，随着国际上产品竞争的加剧，客户对产品质量提出了越来越高的要求。产品A的相关物质C的含量一直在6-8%之间，最近客户要求工厂将相关物质C降到4%以内，工厂通过试验研究发现在工艺最后的柱层析春华阶段，如果使用丙酮和水的混合溶液进行洗脱，可以在不影响产品质量的前提下，很有效的去除相关物质C，丙酮是原来工艺中不使用。
问题：
你做为工厂的QA经理需要怎么处理这个问题？
你需要安排什么具体的工作？

小金库

看看客户值不值得维护下去（尤其美国，仔细考虑考虑）。
1、爱买不买
2、工艺变更。应该是生产作为主导，叫上研发、注册、质量部门，各司其职

九五二七

工艺 验证   丙酮残留   稳定性

小斌12

所以丙酮有没有引入新的相关物质啥的？不影响产品质量的前提下这个判断是如何得来的？这不得重新做稳定性，重新做验证啥的咩

李镇西

小金库 发表于 2022-9-27 10:07
看看客户值不值得维护下去（尤其美国，仔细考虑考虑）。
1、爱买不买
2、工艺变更。应该是生产作为主导， ...

这个是看的课件里的例题（可恶的是只出题，不出结论），客户维护这里考虑，肯定维护。
至于谁主导，这关键看公司，如果生产在会上说这个他们需要质量部进行指导如何做，变更发起应该是生产，整个变更过程控制，会交到质量部，让质量部拿出各部门应该要做的工作，他们配合。

李镇西

小斌12 发表于 2022-9-27 10:11
所以丙酮有没有引入新的相关物质啥的？不影响产品质量的前提下这个判断是如何得来的？这不得重新做稳定性， ...

这是个例题，想看都需要做哪些工作，这个应该不单单只是稳定性

李镇西

九五二七 发表于 2022-9-27 10:08
工艺 验证   丙酮残留   稳定性

对于丙酮残留，是否要考虑最后产品的标准，比如在有关物质项下加上丙酮，或者杂质谱需否需要在研究。

李镇西

我自己的回答是（想看有没有什么补充）
是重大变更，需要做的工作有
1.说明变更的具体情况和原因，对变更后的工艺进行验证。
2.需要提供变更后一批样品的批生产记录。
3.对变更前后的样品进行质量对比研究，重点比较变更前后样品的杂质谱、关键理化性质等，应符合相关指导原则的要求。
4.对变更后连续生产的三批样品进行检验，应符合质量标准的规定。
5.对变更后三批样品进行加速及长期稳定性考察，申请时提供 3～6 个月的稳定性研究资料，并与变更前产品的稳定性情况进行比较，变更后产品的稳定性不低于变更前。

小斌12

李镇西 发表于 2022-9-27 10:20
这是个例题，想看都需要做哪些工作，这个应该不单单只是稳定性

说实话，这种虽然说属于工艺优化，但是实际上走起来挺难的，我以前呆过的一个化药厂，也想走工艺优化，做了很多研究，累积了非常多的数据，然后飞检一看，实际工艺与申报工艺存在不一致，立马打回原形..好在有大量的数据背书，事情没有继续发酵，只是让我们按回原工艺..
事情其实也不复杂，就是冻干工艺，申报工艺上面没有范围，后来优化了个温度控制范围，冻干时间缩短了10多个小时，产品各项结果，包括稳定性都基本上没有任何变化，但是就是不行

九五二七

小斌12 发表于 2022-9-27 10:28
说实话，这种虽然说属于工艺优化，但是实际上走起来挺难的，我以前呆过的一个化药厂，也想走工艺优化，做 ...

你优化完不往上报肯定不行

李镇西

小斌12 发表于 2022-9-27 10:28
说实话，这种虽然说属于工艺优化，但是实际上走起来挺难的，我以前呆过的一个化药厂，也想走工艺优化，做 ...

与注册不一致很容易出现问题，说实话整个GMP的过程都在一点一点的变化，但是每次变化要做很多工作，各种研究，各种流程，很容易劝退人，现在基本上如果不是成本能有大的降低，变更基本不考虑，是实话有些能有更好的质量控制，都是先试试，可以的话直接实施，当然检查问的时候再说以前旧的，就怕说程序不对的问题。

九五二七

李镇西 发表于 2022-9-27 10:27
我自己的回答是（想看有没有什么补充）
是重大变更，需要做的工作有
1.说明变更的具体情况和原因，对变更 ...

验证前你首先要将你用丙酮和水洗脱告知客户 客户同意了才能验证
我们有过类似  美国的一个大客户
我们现有的工艺出来的产品客户那边试验了，提出了新的要求
我们提变更修改工艺控制参数  但是修改的参数没有通知客户就进行了验证  客户给了缺陷     修改的工艺需要通知客户 客户同意了才能进行验证  

九五二七

九五二七 发表于 2022-9-27 10:33
你优化完不往上报肯定不行

这就是一个背锅的问题
你新工艺和注册不一致  属于他们监管不力   不出事还好 出了事他们也得背锅 所有你必须申报

小斌12

李镇西 发表于 2022-9-27 10:37
与注册不一致很容易出现问题，说实话整个GMP的过程都在一点一点的变化，但是每次变化要做很多工作，各种 ...

就好比20多年前的原料药生产工艺可能比较粗糙，在制剂生产的时候投入了很大量的活性炭（申报工艺上也写了，比如1000ml/g的投入量）用于除热原，除杂质，然后后来原料药的质量变好了，结果在制剂生产的时候依然投入了很大量的活性炭，那时候我们还专门做过检测，在不加活性炭的情况下，内毒素和杂质也是符合要求的，加了后，其实我心里是不是很淡定的，我看见漆黑的药液上面有一些白色的反光的物质，我总感觉是不是引入了其它东西...
不过这都是以前在化药厂的时候的事情了，已经跳槽两次了...

李镇西

九五二七 发表于 2022-9-27 10:41
验证前你首先要将你用丙酮和水洗脱告知客户 客户同意了才能验证
我们有过类似  美国的一个大客户
我们 ...

谢谢，很有启发，确实没考虑到

李镇西

小斌12 发表于 2022-9-27 10:45
就好比20多年前的原料药生产工艺可能比较粗糙，在制剂生产的时候投入了很大量的活性炭（申报工艺上也写了 ...

可以拿长柄勺捞下，看下，之前现场QA的时候，干过这事，然后在灯检仪下观察。倒不是活性炭中发现，是其他物料中发现杂质，后面直接反馈给领导了，那批也走偏差了，发现那些杂质能过滤掉且对质量没有问题后，放行了，但是对于原料药厂家是致函退剩余货，并要求配合调查。

余默

学习了学习了

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LiuShunyu

小斌12 发表于 2022-9-27 10:45
就好比20多年前的原料药生产工艺可能比较粗糙，在制剂生产的时候投入了很大量的活性炭（申报工艺上也写了 ...

现在的一些不用做一致性评价的化药，有的产品工艺中都还有活性炭的使用。

wenzhao10

谢谢分享。。。

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