疾病治疗新视角 | “冷门” 的热休克蛋白90

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热休克蛋白 Heat Shock Proteins (HSPs)，是从细菌到哺乳动物中广泛存在一类热应急蛋白质。当有机体暴露于应激源如高温、寒冷、感染、疾病等时，就会激发此类蛋白的合成增加来保护自身。你也可以把它视作人体的“守护者”，只要你的身体“需要”，它就会挺身而出~

近期，一篇发表于 Cell Death & Disease 的文章阐述了热休克蛋白 90（HSP90 ）作为多种程序性细胞死亡（PCD）常见调控节点的可能性，为众多疾病的治疗贡献了新视角。

快和小陶一起来看看吧~

HSP90简介

热休克蛋白共分为五类，HSP100、HSP90、HSP70、HSP60 以及小分子热休克蛋白 small Heat Shock Proteins (sHSPs)。

作为今天的主角，HSP90 是人体中含量最丰富的蛋白之一，细胞内每百个蛋白中就有1-2个由 HSP90 构成。它也是细胞中必不可缺的分子伴侣蛋白之一，表达于所有的真核细胞，并且其在肿瘤细胞中的表达比正常细胞要高出 2~10 倍。

在正常细胞中，HSP90 蛋白在伴侣蛋白的参与下，通过 ATP 循环供能促进多种“客户”蛋白的折叠与成熟，进而通过多通路的协同作用精准调控基因表达、细胞周期与增殖等多种生物进程。

▲HSP90 调节”客户“蛋白的稳定性
疾病“克星”-HSP90

HSP90 与人体众多疾病相关，其合成增强和释放有利于维持细胞稳态。

▲HSP90 抑制剂对各种疾病具有治疗作用

• HSP90 与癌症
  

与正常组织相比，癌细胞在 mRNA 和蛋白质水平上表现出更高的 HSP90 表达。HSP90 抑制剂已被证明可以有效地对抗多种癌症。

例如，经典抑制剂格尔德霉素（GA）可通过抑制 Akt 信号通路诱导骨肉瘤细胞自噬和凋亡；抑制剂 17-DMAG 调节 Akt 和 Bcl-xl 的磷酸化，通过靶向人或小鼠肺癌细胞中的 HSP90 来增加细胞凋亡。此外，癌症中的一些经典信号通路也受到 HSP90 的影响，如 Akt 和 NF-κB 通路。

• HSP90与神经退行性疾病
  

蛋白质稳态是神经元状态的重要因素之一，其紊乱可能是一些疾病的主要原因。HSP90 对神经退行性疾病有着显著的作用。

以我们熟悉的阿尔兹海默症来说，HSP90 抑制剂可以降低 β-淀粉样蛋白引起的神经毒性，进一步促进突触功能的正常化。此外，HSP90/FK506 结合蛋白（FKBP）被证明与 GR 的活性相关（GR被认为可调节抑郁症等精神疾病）。总的来说，HSP90 通过调节与不同分子伴侣之间的平衡，广泛参与多种神经退行性疾病的开发和治疗。

• HSP90与脑心血管疾病
  

HSP90 也参与了脑心血管疾病。大量研究表明，内皮一氧化氮合酶、内皮生长因子受体等血管相关蛋白的功能受 HSP90 调控。

例如，通过抑制 CDC37/HSP90 的相互作用激活 Erk 和血红素-加氧酶-1 信号传导，可有效减少心肌缺血/灌注模型中的梗死面积、纤维化和巨噬细胞浸润。

除此之外，HSP90 抑制剂还可作用于 PCD 相关“客户”蛋白的降解和激活，进而促进多种疾病的治疗。小陶就不多做赘述啦，咱们继续往下看~

PCD调控节点—HSP90

程序性细胞死亡（PCD）是 HSP90 介导的可调节的基本机制之一，包括细胞凋亡、自噬、坏死性凋亡、铁死亡等。

▲HSP90 介导多个 PCD

• HSP90与细胞凋亡
  

细胞凋亡是最早认知的 PCD，通过内在和外在途径消除异常细胞，在各种疾病中普遍存在。

在内在途径中，HSP90 与内在细胞凋亡的多个过程密切相关。例如，HSP90 通过调节凋亡蛋白酶活化因子1 参与凋亡小体的组装，并与许多半胱天冬酶的切割和功能有关。在外在途径中，HSP90 可能通过影响负调节因子 c-FLIP 的降解来介导细胞凋亡。

• HSP90与自噬
  

自噬被定义为通过将受损蛋白质和细胞器吞噬到囊泡中形成自噬体来去除受损蛋白和细胞器的过程，包括微自噬、分子伴侣介导自噬（CMA）和巨自噬。

其中，CMA 被描述为当被溶酶体相关膜蛋白类型（LAMP）2a 识别时，通过将特定”客户”蛋白转运到溶酶体中来降解特定“客户”蛋白的过程。LAMP-2a 的稳定性受 HSP90 的调节。

此外，HSP90 与巨自噬中的几种关键蛋白相关，如 ULK1、Beclin-1、ATG7 等。ULK1 参与自噬体的成核和延伸过程，其功能通过在其 N 端激酶结构域上与 HSP90 和 CDC37 形成复合物来维持。Beclin-1 是早期自噬的关键调控因子， HSP90 通过进化保守的结构域与 Beclin-1 形成复合物，以维持其稳定性和磷酸化。

• HSP90与坏死性凋亡
  

半胱天冬酶非依赖性 PCD 被定义为坏死性凋亡，其特征是细胞膜完整性丧失和细胞质内容物释放。坏死性凋亡受 RIP1/RIP3/MLKL 通路的严格调控，HSP90 抑制剂参与坏死性凋亡中 RIP1、RIP3 和 MLKL 的稳定性、磷酸化和表达水平。

• HSP90与铁死亡
  

有研究表明，HSP90 是铁死亡的潜在靶标，但其在铁死亡中的作用存在着争议。有研究发现 HSP90 抑制剂格尔德霉素（GA）促进 GSH 的耗竭，加速铁死亡的发生。相反，另一种 HSP90 抑制剂 CDDO 有益于减少铁死亡。

另一项最新研究还表明，HSP90 通过调节 ACSL4 在铁死亡中发挥积极作用。作为铁死亡的关键生物标志物，ACSL4 参与脂质过氧化，其表达与 HSP90 和 Drp1 的相互作用有关。

• HSP90和其他PCD
  

一些研究表明 HSP90 还与其他 PCD 有关，例如焦亡。并且 多个 PCD 之间存在复杂的连接，它们之间的关系不是固定的，而是灵活的，这取决于生理和病理条件。

▲HSP90与细胞中细胞死亡形式的选择有关
总结

PCD 与疾病发展过程密切相关，HSP90 抑制剂由于在这方面的优异效果而被用于疾病研究。虽然 HSP90 抑制剂在相关机制研究中显示出良好的治疗效果，但它们在临床试验中却并未达到预期。其抑制剂特异性不理想是主要限制因素之一。

总的来说，虽然靶向 HSP90 在疾病治疗中暴露出了各种问题，但由于这些问题是可以逐步解决的，因此仍然是一种可行的治疗方案。让我们一起期待后续的研究进展吧~

参考资料：

[1]Peng, C., Zhao, F., Li, H. et al. HSP90 mediates the connection of multiple programmed cell death in diseases. Cell Death Dis 13, 929 (2022). https://doi.org/10.1038/s41419-022-05373-9

[2]Hoter A, El-Sabban ME, Naim HY The HSP90 Family: Structure, Regulation, Function, and Implications in Health and Disease. Int J Mol Sci. 2018;19.

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