交叉污染的量化学习（一）

fruutuun

在2005年全世界的监管机构都已经考虑对所有：“使人担忧的化合物”例如高活性物料、易致变的、致癌的、激素类、敏化剂类、内酰胺类抗生素类进行采取隔离和划分专门区域。这对产业上的影响是不可预料的。采取这一措施的原因是可以洞察到交叉污染的蔓延。

限制设定

这种认识是应该一种产品不被另一种产品造成交叉污染，但是你如何定于“没有”。一些监管者用0 来作为极限，但是不可能达到0 污染。另一种方法是在现存已察觉的方法的水平之下。在过去二十年间，发现的限制从4微克下降到250微微克。从这些经验中收集的数据可以看出，如何这一标准被申请，所有的制药行业必须用隔离区或单独区域内这种方式生产，包括任何在制药业或者通过看护人员对于麻醉药物的操作上面。因此，我们今后需要讨论，单一制剂的交叉污染风险比大剂量赋形剂优先混合前或其他程序确保均匀分布更大。

对于制药化合物的限制可以设定多种方式。到目前为止最科学的一种是基于毒理数据上建立一个基准健康界限，例如人体每日允许摄入量。人体每日允许摄入量是指人类终生每日摄入该化学物质，对人体健康无任何已知不良反应的剂量。相同的数据被用于计算职业接触限值上。这两项主要不同之处是职业接触限值被用于保护操作者、劳动者上，而人体每日允许摄入量被用在保护病人上。

试验设计

在这一特殊案例上，所有者想了解如何有效的规模性的发展OSD 设施既可以保护操作人员又能防止交叉污染。如果发生交叉污染事件，气体取样、擦拭接触和不接触产品表面同样决定进行代替品和代设剂效应取样测试。使用这些取样是用来看他们是否可以为发生交叉污染提供可用数据的证据而不是洞察出有交叉污染。

对于职业接触限值，区域和人员需要重复取样的原因是，1.对于人员的取样会遗漏2和3如以下描述。如果出现交叉污染，委托代理生产和代试剂可以完成生产。

程序
基本上，通过口服固体制剂包括结束清洁的运行程序，然后通过跟进与代替品和安慰剂同样的运行程序来运行替代物料，并且有3个可迭代的周期。在开始、中间、和结束压缩以及100片片剂的包衣的时候用安慰剂测试来对每个运行，区域空气取样和擦拭，并在关键点上进行分离、并贴上标签。在实验室中对每批安慰剂和每个取样点上（开始、中间、结束和对三批替代品的包衣上）进行随机挑选三副片剂在。萘普生钠对每三批代替品中表现活跃。

A显示的顺序替代品和安慰剂以及每片剂量，总剂量制造批次中现实一致。

替代品运行1

作为代用品测试的一部分，最糟糕的情况不会引发人为事件。我们的经验表明现实世界中发生的事故通常是由于操作人员对设备部熟悉而进行运行导致的。因此代用品运行1 中证明在现实世界情况下如何在没有任何人为刺激下发生交叉污染。全部工业健康草案打算对每个代用品反复发生进行取样。由于对实际时间的计算和偶然事件的以下描述，决定对代替品运行2和3进行工业健康取样。

发生了什么
这是一个新的体系并且经过了安装确认，运行确认和性能确认。在代用品运行中最好采用模拟现实生活的情况来说明员工对设备和操作的不熟悉。

• 物料用一个隔离装置并且通过一个分离蝶阀来间接进入的容器来称重。在设计系统中，对于未对准的或当停住时支持的容器没有在规程中提出。因此，对于容器放置的处理越精确越好。
• 一旦停住，容器将随着操作人员通向隔离器。
• 这一行动从隔离器添加到。在这个点上，容器和容量被悬挂在底部的盘子隔离开，在调剂后重量约为150公斤。
• 容器装置被分离蝶阀试图放置和分离，最后用橡胶锤敲打。当阀门最终分开，分离器底部跳起1-1/2 或者分离蝶阀的所有部分打开并摇晃，然后容许产品从此出去。
  
  

作为流动床分离程序功能，气体脉冲压缩用于清洁过滤器。这个脉冲在过滤器两端注射，并意味着将产品推到产品的容器里。根据配置，垫片还没有在辅助通气情况下切断。由于这个原因，脉冲压力无处可去，（在净化时排气阀已经关闭）而且泄气阀实际上已经允许压力释放控制通过高效过滤器排出气体。技术空间有其自己的HEPA可以使MALS和人员气阀向里或外进行过滤。

除此之外，脉冲洁净真空转移时由明显的易测量的热引起的。这一事件发生是由于在真空转移上快速连接没有被非正常安装引起的。作为这一结果，脉冲压力

压力脉冲不被排放并且发现在系统上的每一个弱点(不是巧妙地在垫片是出现在喷雾造粒板的流化床处理器)和明显的粉末造成的结果。

技术人员在代替运行2还没有反复出现问题前修改这些条款。然而，为了监测流化床处理程序是同一个防爆口这一单一经验，并且提供了许多有价值的数据。
为流化床程序泄压的设计为：

容器的泄放量

箱子存放在单独区域

隔离器排放到融合箱

因为重大的接触发生在代理运行1,这决定停止IH数据收集。然而，在操作间完成所有房间的区域取样，技术空间继续在每一个更迭的。

因为重要的接触发生在代理运行1,它是决定停止IH数据收集。然而,在所有的房间中发生的区域抽样操作,

在内部的走廊, GMP,技术空间继续监测每个迭代。如果这有任何空气浓度和交叉污染相关的，空气浓度基于放射的，可以在替代运行片剂中可以看出。

数据

本实验主要目的是为了呈现在这三种安慰剂运行当中有多少可以替代。此实验包括了所有的可以暴露的路线。

表B 显示了在安慰剂药片里每3个运行有一个有几微克的萘普生钠。

安慰剂测试结果
在每一个阶段（开始、中间阶段、和压缩后期极端以及后包阶段）收集100片制剂，从每个阶段的采样中随机抽取三个样品在有国际认证的比较先进的实验室里进行分析来检测萘普生钠。图表1，中P3显示的结果是严重超出P1 和P2的界限。为保持正确性，即使P3结果将通过FDA致畸性限制，1.5微克/天，尽管非常接近限度。

表2 显示安慰剂运行1和2结果上的一致性。P1和P2 在0.18-0.34微克/片的范围上是一致的。P3明显低于这一范围并呈现异常。

是什么导致P3呈现不一致的结果？他可能是在同一承运人在替代药物时受到污染。但是几乎不可能他能比其他部分导致一致的结果。除此之外，P2 与P3在同一箱里与P1单独存放时是一致的。所有的样品都在拉链袋里。实验室取样的另一药品验证结果符合从P3在外部因素外的取样。最有可能的解释是这是真实的数据而且P3比P1和P2在某一点或者单独存放时高一水平并且被污染了。一个产品当它是在单个剂量更容易受到交叉污染因为污染化合物的数量需要在ADE之下以保持交叉污染风险的降低，由于在一个剂型中没有一致的驱散。然而，在此阶段之前，此限制将每日剂量的数量出现在一个批次里。(300,000 每日剂量*1.5微克/天=0.45克)

因此, 不易受到显著的数量级影响，最终混合传输、压缩、包衣、和包装对于交叉污染和是最脆弱的操作和流程之前来回交叉污染混合均匀,
是什么引起这些携带污染率的增加？

• 在处理房间内从浓度中提出的沉淀和技术空间在以下列表
• 这是沉降从浓度中创建的吗
• 过程和技术空间和表列的房间下面吗?
• 是机械转移
• 这是保留在关键产品接触表面吗
  
  

注意数据表C 是5到9小时的长时间留样
1S 一个表= 在分离蝶阀泄露事件发生后进行第一代理运行
1S Gran/mill B=制粒，在流化床出现泄漏前第一替代运行
1S Comp= 压缩、外表面第一替代运行
1P= 第一安慰剂运行，背景、无人员取样
2S=第二安慰剂运行，无人员取样
3S=第三安慰剂运行、无人员取样
3P=第三安慰剂运行，无人员取样

取样器位置
制粒-在房间不同角落取两种背景的样品
压力-在包衣按压操作过程的背景
在涂料操作过程的背景
在走廊套间—单扇门到过程控制室，过程控制室的压力叠层
走廊外部-CGMP走廊外部套间由两个庭院作为保护

这些数据在过程控制室中尽管有可见云尘事件但是是非常低的。技术空间是不同的模式，但是对于物料返回更迭到代替3在技术空间上远远低于更迭1-见表3 是没有路线的。结论是在这种情况下不影响空气浓度。(未完待续)

LK8275610

内容翔实啊

jenny

不错的资料，能告知出处吗？

fruutuun

jenny 发表于 2014-9-11 13:57
不错的资料，能告知出处吗？

ISPE国际制药工程协会

qdxuanyu

谢谢分享，要仔细看看了

ISPE

jenny 发表于 2014-9-11 13:57
不错的资料，能告知出处吗？

ISPE《制药工程》杂志哦

秃头披风侠

资料不错，不过翻译水平还有待提高，加油同学。

xuxingfu

感情翻译得如此狗屎，你们都还纷纷表示看懂了，佩服

弹指神通

还是把英文原版放上来吧

lumang

内容还是挺不错的，请楼主把英文版也分享一下。

fangyuan5

我就说看的懂的都是高人。