提升药品质量，推进国际化进程

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提升药品质量，推进国际化进程

  

药品在生产过程中，控制生产环境（厂房、设备）、工艺条件、原辅料、包装材料，最大限度地降低药品生产过程中混淆、差错等风险，减少和杜绝药害事故，以保证产品安全有效，是企业的责任，更是企业生存和发展的需要。

在国际化大环境中，国内企业往往是因质量不稳定，而走低端路线，难以主导国际市场竞争。通过对药品生产流程中的干燥、配制、传输等环节进行探讨，提升药品质量，为制剂国际化创造有利条件。

对目前国内制药企业的药品质量不稳定的常见问题分析，提出改善方案共同探讨，以推进药品生产质量的提升。

主要分以下5方面展开

1、药物干燥质量

2、配料过程中污染、交叉污染风险

3、易氧化注射剂的稳定性

4、喷雾剂生产质量水平

5、结晶工艺、设备

通过理论与实际生产的确认，已经对存在5个“药物生产常见问题”取得阶段性进展。特别是对热敏性强及易氧化的高附价值药物烘干，晶体、杂质分布影响原药的关键特性CQA。

确定时间、温度、压力关键控制点组成药物干燥IPC曲线；对药物配制系统连接的缝隙处理，解决残留药物产生混淆污染；易氧化注射剂应用全过程脱氧技术，避免药物易受到氧化变异不良影响。得到稳定的相应药物生产API参数。

君爲荭颜酔

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【原创】

                      推进药品质量提升 （一）

   药品质量是企业的立足之本，在生产过程中，控制生产环境（厂房、设备）、工艺条件、原辅料、包

装材料，最大限度地降低药品生产过程中混淆、差错等风险，减少和杜绝药害事故，以保证产品安全有效，

是企业的责任，更是企业生存和发展的需要。

   在国际化大环境中，国内企业往往是因质量不稳定，而走低端路线，难以进入国际市场竞争。通过对

药品生产流程中的干燥、配制、传输等环节进行探讨，提出改善方案，将有益于推进药品质量提升，为制

剂国际化创造有利条件。

   展开推进药品质量提升工艺、设备环节，分以下五个系列展开探索

   一、提升药物干燥质量

   二、控制配料过程中的污染、交叉污染风险

   三、提高易氧化注射剂的稳定性

    四、提高鼻喷雾剂生产质量水平

   五、药物结晶工艺、设备

  
   药物干燥常见问题

   1、原药干燥后外观出现氧化发黄、结硬块。

   2、同一板层水份含量均匀度差。

   3、残留溶剂超标。

   4、晶形超出标准范围。

   5、长时间干燥水份达不到标准。

   概况

   真空干燥是日前保证原料药特性较好的干燥方式。但在真空干燥过程中，原料药水份及其溶剂的蒸发

和沸腾同时进行，加快汽化速度，带走大量的热量，引起原料药温度降低，同时汽化量迅速降低。气体流

量明显并趋于0，对流传递热量的效果相当差，物料难以干燥。目前，普遍做法是增加空气量降低真空度（约

-0.08—-0.09MPa）来传热，但在这过程状态下物料容易出现氧化变色、表面产生硬化现象。

   原料药的 CQA 稳定性对注射剂成品质量起到决定作用，原料药普遍具有热敏性强及易氧化特点，在干

燥的过程中的温度和压强控制不当，极容易出现氧化变性增加杂质、晶形超出标准范围等问题，制成的成

品就会出现杂质混浊与晶形异常的不良现象。

   对原料药干燥过程的探讨则显得尤其重要，通过对真空、温度动态干燥的跟踪,干燥过程中物料出现的

氧化、晶形超出标准范围的风险。

   探索方案

   应用无氧动态真空干燥技术，在动态高真空状态下，提高热量传递效率，实现无氧、低温高真空动态

干燥，达到晶形稳定、无氧化的效果，化学性质与干燥前相同。

   通过理论与实际生产的质量参数确认，已经对存在5 个“药物干燥常见问题”取得阶段性进展。特别是

对热敏性强及易氧化的高附价值药物烘干，晶体、杂质分布影响原药的关键特性CQA。

   最终的确定时间、温度、压力关键控制点组成IPC 的曲线,对药物晶形的CQA 产生影响，得到稳定的相

应药物生产API 参数。
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  CQA  （Critical Quality Attributes ）：关键质量特性

  API  （Activity Pharmaceutical Ingredient ）：用于药品生产的一种物质或混合物。当它被用于药品生产



    时，它会成为药品中的一种活性成分。这种物质用来促进药理学活动并在疾病的诊断、治愈、缓

   解、治疗或疾病的预防方面有直接的作用，或影响人体的功能结构的一种物质。

   IPC  ( In-process controls):中间控制，也称过程控制，指为确保产品符合既定质量标准，在生产过程

    中对工艺过程加以控制，以及包括为在必要时对关键过程参数进行调节所做的各项检查。对环境

   或设备的控制可视作中间控制的一部分。

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推进药品质量提升 （五）

                              药物结晶工艺、设备

    药品在生产过程中，控制生产环境（厂房、设备）、工艺条件、原辅料、包装材料，最

大限度地降低药品生产过程中混淆、差错等风险，减少和杜绝药害事故，以保证产品安全有

效，是企业的责任，更是企业生存和发展的需要。

    在国际化大环境中，国内企业往往是因质量不稳定，而走低端路线，难以主导国际市场

竞争。通过对药品生产流程中的干燥、配制、传输等环节进行探讨，将有益于推进药品质量

提升，为制剂国际化创造有利条件。

    通过对以下五个系列存在问题分析、改善方案提出及部分已实现的案例，推进药品生产

质量的提升。

    1、药物干燥质量

    2、配料过程中污染、交叉污染风险

    3、易氧化注射剂的稳定性

    4、喷雾剂生产质量水平

    5、结晶工艺、设备

    药物的晶形与结晶工艺、设备关系极其紧密，但后期的干燥控制的不好，成品晶形也难

以达到理想状态，从结晶工艺、设备到干燥过程进行系统探索，提高药物晶形稳定性。

    药物结晶过程普遍存在以下几个主要问题。①结晶时不易控制结晶形态，粒度差异大。

②烘干后物料结块、硬度高、发黄。③使用气流粉碎、剪切机等机械方式分解高硬度的块状

物，导致微粒针状结晶体改变。④在配制注射剂时部分针状结晶体因结块不能有效分离，难

以与辅料结合，极易长晶。⑤结晶锅使用顶式机械搅拌，产生出黑点等异物污染药物。

    结晶设备应用：过程中温度、搅拌速度、时间、加入方式和速度诸多因素对得到生产用

的晶体都有影响。干燥过程中温度、残氧量对晶形的稳定、杂质量有重要作用。

    1、采用光滑、稳定的PE 复合管道材料给一定的温度在60℃～70℃,近饱和溶液，经过

滤所得的溶液直接加入结晶锅。解决常用不锈钢管道及管道配件存在的温度差异与缝隙，引

起溶液在进入注射用水前段，就产生异常的晶种。

    2、应用磁悬浮搅拌器、溶液自润滑及变频技术。避免机械轴封在搅拌转速达120r/min～

160r/min 相对高速，锅顶搅拌转动磨损产生的可见异物而污染物料。

    3、晶体成形后，运用低温、无氧动态高真空干燥技术，实现热量高效传递，高真空快

速度干燥。箱体实现CIP、SIP 功能、箱体前门设立A 级层流无菌保护装置。出料前惰性气

体（MSDS）经过无菌过滤器通入箱内致常压，达到无菌生产工艺要求。

    引入无氧动态真空干燥设备工艺所得的药物晶体形态规则，物料烘干后，松软、分散性

强，消除产生的表面硬化、结硬块现象，晶体不需气流粉碎，在后继的制作流程中不受机械

损伤针状结晶形态，晶体理化性质稳定，提高成品率，经济效益显著。

    从本系列应用看出：制剂生产工艺、设备、操作组成产品质量的基本元素，只有科学工

艺的前题下，先进的生产设备和高素养的操作才有发挥空间。研究应用科学的工艺,结合设

备、操作是推进药品质量提升、降低生产成本，提高企业竞争力的根本。

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