【吹牛的解读】对溶出一致性评价政策的思考

农夫山

您好！很高兴看到这篇文章，请允许我来附和解读一下……

说明：我是帮一位老前辈发表的，他是一位一直被我敬佩尊敬的老前辈，他想低调地表述下自己的经历希望给像我一样的年轻人一些启发和正能量，但是他没有上过论坛，所以让我帮忙发到大的论坛上！！（只有越来越多的人关心本行业发展，才能“众人拾柴火焰高”，请代为转谢这位老前辈！）

关于自研与原研固体口服制剂溶出一致性评价问题的思考

在上次的吹牛文中讲了一句话: 就是别把体外溶出试验当做法宝，那只是一个物理指标，而应该把关注的重点放在体内生物利用度或生物等效性数据的评价上来（针对已上市的大量药物，采用大量BA和BE试验不切实际。必要时才考虑）。其实，我想表达的意思并非贬低一致性评价重要性，而是希望把重点放在体外溶出或释放与体内生物利用度参数相关性很强的制剂品种上来（只有原研企业知晓哪些品种具有相关性、且已探明该品种体内生物利用度与体外哪条关键的溶出曲线具有相关性，而我们仿制药群体不知晓，故只能像“排地雷”那样、逐一排查过去）。
80年代初，溶出度（后来中国药典委员会细分为溶出度和释放度）开始引入中国药剂学的教学与科研领域，那时就强调体内外相关性研究（这也是建立溶出度试验的初衷）。而现在过于强调溶出相似因子的重要性是有失偏颇的，至少我认为如此。以下举几种比较典型的现象。
第一种现象我还是说那个安丁苯酞缓释制剂的处方筛选故事（阅读了前贴“【原创】一位喜欢酒后吹牛的药剂学工作者传递给年轻人的正能量——求版主推荐”，老前辈做的应是创新药剂，其时也没有原研制剂作参比，故不在我们讨论范畴），我们的制剂研发人员经过上百个处方的筛选，选出若干个具有缓释性能的释放曲线，又经过动物（兔子、狗和猪）生物利用度试验，最终再经过人体生物利用度研究，都没能获得具有满意的人体缓释吸收药-时曲线的制剂，虽然可以说明制剂的处方设计是失败的，更能说明，体外溶出或者释放数据与体内生物利用度参数的相关性较差（我没看到老前辈们在1984~1986年做的溶出度试验方法与数据，故无法甄别评价）。那个肠溶片在体内吸收达到缓释了，体外释放数据只要符合肠溶片的要求就可以了。谁能说我们的设计就是个肠溶片而非缓释片呢。这里有个概念需要澄清，缓释是目的，肠溶是手段。只要缓释目的达到了，采用什么手段都是可以的。
第二种现象，许多药物制剂处方筛选时往往会出现下边这种情况，即自研制剂的溶出曲线仅仅在前10-15分钟与原研制剂溶出曲线不一致，溶出相似因子低于50%，而不得不进行大量的处方筛选工作（这是没有把握好体外溶出曲线一致性比较的“度”，即没有掌握正确的比较方法，结果导致制剂人员白忙活儿！）。其实我们可以设想一下，对于那些30或45分钟即可以达到体外溶出80%或80%以上的产品，前边这10几分钟的溶出差异，在生物学上会有多大的实际反映呢（也许会导致tmax不一致，如此也会影响到BE试验成功性的判断）。而为了满足溶出相似因子达到50%以上，大量的处方筛选其实可能就是在做无用功，甚至会大幅增加制剂的研发和生产成本（是的。所以，药物经济学理念的深入人心应是现今迫在眉睫的事情）。
第三种现象，比如说一些单方或复方维生素制剂，原研产品可能在处方设计时重点关注的是各维生素的稳定性和含量均匀性，以保证患者准确按剂量服入体内，而仅考虑制剂在体内的崩解速度。作为研发单位，不得不按溶出一致性评价要求筛选处方。其实，维生素制剂的溶出性能依国内外厂家的处方不同，溶出曲线虽然各异，但体内吸收能有多大的差异，大量的处方筛选又能有多大实际意义呢。（此类产品，我们专家组也许会根据维生素种类、水溶性还是脂溶性分别要求；如是前者，溶出度比较只要15min、一个点溶出量85%以上即可；如是后者，剂量都很小，故无需比较溶出行为，取而代之的比较崩解时限，且有可能要求在各介质中比较崩解时间。所以，没多少工作量，根本无需进行大量制剂研究）
第四种现象，肠溶制剂在pH6.8的磷酸盐缓冲液中，30或45分钟释放80%或80%以上的品种，非要追求前10到15分钟与原研制剂溶出一致性，与体内吸收能有多大关系呢。还是应该把重点放到关注生物利用度和生物等效性上来。【此类产品我们已经注意到：原研制剂往往呈现：前点（如5-15min）延迟释放，后点全部释放，中间时间点的溶出量波动较大。如此，我们会要求：仿制制剂前点的延迟释放时间点和后点的全部释放时间点应与原研制剂差值在±3~5min以内，中间时间点的溶出量应落在我们测得的多片原研制剂样品最大值与最小值范围内】
暂时就想到以上几种现象，我相信还有很多其他的现象值得探讨，也希望在研发一线的朋友，把你们的经验和感受讲出来，大家一起来讨论溶出一致性评价的合理性和不足之处（非常希望在技术上群策群力、集思广益！）。我曾经给国家局网站公布的溶出一致性评价小组的某位专家成员发过一封邮件说明我的意见，有幸收到他给我的回复居然说：他自己没有做过这方面的研究（我不知晓您给哪位专家组成员发的邮件，本人此处不便评论。呵呵~~）。让我倍感震撼（这不吃惊，在我们国家很正常。呵呵~~）！
我不是想全盘否定溶出一致性评价，而是觉得应该区别对待，甚至应该把政策可以放宽些。比如对于那些已有文献报道体外溶出和体内吸收相关性较强的制剂品种，严格要求进行体内外相关性或生物等效性研究。现在的政策有些扩大化趋势。如果企业完成了人体生物利用度研究，并证实生物利用度或生物等效性与原研制剂没有差别，那我们有什么理由根据体外溶出一致性评价的差别，而让企业停产呢（“第二条道路”完全可以、本人持赞同意见。《日本溶出曲线数据库》中的700多个品种中就有约35个品种收载了2套溶出曲线，就是如此）？
以上观点也不一定准确，总之是想抛砖引玉，把溶出一致性评价这个问题搞清楚。（技术问题越讨论越清楚，欢迎！祝圣诞节快乐！）

上海药检所 谢沐风问候 2014-12-24

农夫山

两位经验前辈的观点表述的很精彩，对于正在质量一致性评价工作中奋战的同仁们有很多值得借鉴的经验。我觉得质量一致性评价工作要有成效的取得进展，国家必须给予强大的支持，舍得投入人力物力在仿制药一致性评价上，明确相关政策和工作流程。如谢老师所说国内仿制药都不明确体内外相关性，为什么国家不能首先启动或指派某一企业先评价一下原研药的体内外相关性，如果有相关性，再进行国内仿制药体外一致性评价，这样至少能够避免企业对此项工作投入的浪费，虽然不能与全部开展BE造成的浪费相比，但体外评价也不确定是不是一种浪费。如果没有相关性，通知企业直接做BE或相关工作。所以，国家导向很重要。评价是有必要的，对于提高国内药品质量很重要，既然开启了评价工作，就应该不断的根据国内仿制药一致性评价的具体情况，不断调整方法、政策和流程。而不该像现在这样遇到问题就停滞不前。

农夫山

其实一直很纳闷为啥肠溶制剂也要求做四条曲线？还有一个最近碰到了好几个品种是20分钟溶出达到85%的，居然也要比四条曲线，很纳闷有必要吗

农夫山

请允许我再来点评一下您的发帖内容：
两位前辈的经验观点表述得很精彩，对于正在质量一致性评价工作中奋战的同仁们有很多值得借鉴的经验。我觉得质量一致性评价工作要有成效地取得进展，国家必须给予强大的支持（关键是政策倾斜与支持），舍得投入、人力、物力在仿制药一致性评价上（这是企业的事情，与国家无关），明确相关政策和工作流程（这是核心）。如谢老师所说国内仿制药都不明确体内外相关性，为什么国家不能首先启动或指派某一企业先评价一下原研药的体内外相关性（其实根本无需探求哪个药物具备体内外相关性。我在日本国家药品检验所学习的心得是：通过强调体外溶出行为的一致性来提升仿制制剂内在品质与原研制剂无限趋同的可能性，因为生物等效性试验采用年轻男性为受试者有极大的局限性，年轻人体内环境与中老年人相差甚远，而临床上又大多为中老年患者，除非生物等效性试验采用不同年龄段受试者、且男女各半进行，但这不现实，故目前的技术手段唯有依靠这一便捷、省时省力的体外溶出度试验手段来促进仿制药企业在制剂研发上的深入，从而提高仿制制剂对于所有患者的有效性），如果有相关性（为证明相关，要花费多大力气啊！），再进行国内仿制药体外一致性评价，这样至少能够避免企业对此项工作投入的浪费，虽然不能与全部开展BE造成的浪费相比，但体外评价也不确定是不是一种浪费（关键是专家组要把握好科学合理的溶出曲线一致性比较方法，否则真得会迫使企业无功而返了）。如果没有相关性，通知企业直接做BE或相关工作。所以，国家导向很重要（我们这个行业的每个方面都要靠国家的“指挥棒”予以导向……）。评价是有必要的，对于提高国内药品质量很重要，既然开启了评价工作，就应该不断地根据国内仿制药一致性评价的具体情况，不断调整方法、政策和流程，而不该像现在这样遇到问题就停滞不前（我曾见过一篇文章、题目是“万能的呵呵~~”）。
祝好！
上海药检所谢沐风点评 2014-12-25

农夫山

说明：我是帮一位老前辈发表的，他是一位一直被我敬佩尊敬的老前辈，他想低调的表述下自己的经历希望给像我一样的年轻人一些启发和正能量！！

一个喜欢酒后吹牛的药剂学工作者再谈溶出一致性评价谢沐风老师提出：原研制剂往往呈现延迟释放行为，此时仿制制剂也应具有该现象，否则在进行体内生物等效性试验研究时，tmax 可能不一致，导致试验失败。
原研药物与自研药物Tmax不一致不能作为生物利用度不等效的评价指标！假如原研制剂与自研制剂两种处方的Tmax相差30-60分钟，但两制剂的药-时曲线下面积(AUC0-t)和Cmax均相当，即可认为二者等效，只不过原研制剂的起效时间慢了30-60分钟而已。如果原研制剂延迟释放没有什么实际意义，又何必苦苦相随呢，自研制剂吸收的更快一些，更早的发挥药效不是更好吗。
已经上市的原研制剂处方设计不一定就是完美无缺的，很多传统药物仍然有国内外学者仍然在做进一步的制剂探索性研究，这样科学才能进步，否则，每年那么多的药剂学工作者在做无用功吗。国外上市的品种，往往是先设计一个稳定、有效且可生产的处方，申报专利后，尽快上市，一旦证明该制剂在临床上安全有效，就会以最快速度上市。也大多没必要对处方进行调整，因为有充分的理化参数以及药代动力学研究数据作为制剂处方设计的基础。进一步的制剂优化设计留给药剂学家去研究了，研究出更优质的制剂后，再申请专利和申请上市，这应该是一般规律。

谢沐风老师还提出：在仿制制剂研发与品质评价时，根本就无需考虑体内外相关性（原研制剂开发时需要），一旦考虑会将问题复杂化，就“直白地”将针对性的各曲线做到一致，因为目前仅能通过这样一种评价手段来提升仿制制剂内在品质与原研制剂的趋同度。

原研制剂开发时根本无需考察制剂的体内外相关性。80年代初，提出制剂体内外相关性这一概念的宗旨，就是用于评价不同厂家同一产品的内在质量，或同一厂家不同批号产品的质量。创新药在药代动力学研究过程就考察了药物的吸收、分布、代谢和排泄，根据药代动力学研究结果和理化特性，设计出临床研究的制剂处方，临床研究期间，通过人体药代动力学的研究，即可判断该药物在体内吸收的程度，如果吸收较差，再调整制剂处方设计方案。当制剂的药物吸收达到较高或理想程度时，处方也就确定了。原研制剂跟谁去做体内外相关研究呢，也许笔者孤陋寡闻，我是没看到过这种创新药制剂体内外相关性的研究报告。笔者更愿意通过与原研制剂对比的相对生物利用度的考察方法，来评价自研制剂的内在质量，关键是被评价产品必须是在处方设计和生产工艺上可工业化生产的产品。

那么，“目前仅能通过这样一种评价手段来提升仿制制剂内在品质与原研制剂的趋同度”这句话是否成立呢？笔者不以为然。
就趋同度而言，以往我们搞制剂设计，大多数药物希望通过制剂手段提高溶出速率和提高生物利用度，希望使服用的药物尽快达到安全有效的血药浓度。现在，全盘要求自研制剂与原研制剂溶出一致的趋同度，从某种程度上讲是在扼杀制剂内在质量的提高和创新！这不能不说是中国的药剂工作者们的悲哀！
其次说说是否仅有溶出一致性评价一种手段可以评价自研产品的内在质量呢？我认为固体口服仿制药研究缺少了一个重要的环节，就是对自研处方设计缺少动物体内生物利用度的评价，虽然动物与人体存在种属差异，但最起码要比溶出曲线更科学，更客观。既然要提高国产药品的内在质量，企业又认为有必要开发这个产品，不仿多投点儿资，把工作做扎实些，尤其是目前所谓的三类药制剂设计。这一条是针对以后开发产品而言。
对于已批准上市的药品，如果企业认为该品种对企业经济发展很重要，且对自己的处方内在质量有信心，建议还是在申报药品再评价时，由企业委托有关单位，严格按国家局要求进行与原研制剂生物利用度的对比研究，别再迷信溶出一致性评价了吧。如果企业觉得这个产品可有可无，或对自己的产品内在质量没信心，愿意主动放弃再评价，停止生产就是了，也不需受溶出一致性评价的煎熬。

农夫山

楼主是一个喜欢思考问题的人，好事
不好的地方是，说了这么多，耐心看完后却不是非常清楚你想表达的观点，可能跟你酒后状态有关，请继续思考：
1.Tmax在生物等效评价的时候，什么时候是重要的，什么时候可以忽略？
2.不管对于创新药还是仿制药，体内外相关性都非常重要。对于前者来说，有了体内外相关性，生产转移时候、处方升级和工艺升级的时候，就不需要进行体内实验而直接可以使用体外溶出进行评价；对于仿制药来说，你有了体内外相关性，甚至你都不用进行生物等效试验；
3.你再继续深入考虑，一致性评价，是卡在实验方法上么？连溶出都做不下去，更何况你提到的使用动物？

农夫山

我和你一样，喜欢分享自己的想法：
1.达峰时间只有对一些急性症状的药物如止痛、退烧等药物需要参考，但是对一些慢性病，需要长期服用的药物比如降压药，降糖药，达峰时间相对不需要太多关注；
2.即使是创新药，同样会面临更新换代，比如老产品使用湿法制粒，而随着制剂手段提高，直接压片就可以，即便产品已经上市，这种工艺改善依然可以通过具有体内外相关性的体外方法来评价新的工艺；
这种情况之所以很少见，一个是很少有品种能做到体内外相关，另一个是这种产品的更新换代需求本身也比较少见。但是，确实是存在的，你可以看到很多报道很多药物上市后随着时间推移，溶出曲线发生变化；
3.用动物来筛选处方，在创新制剂可能比较容易实现，仿制药中通常拿到处方模型后建议直接做人体（国内目前还不允许）预试验；动物实验做出来等效的，到人体不等效的例子比比皆是；
请注意，当我们说提高生物利用度的时候，针对的也通常是创新制剂；仿制药追求的是生物等效，不是一味提高生物利用度。
有不足的地方，请指正。

农夫山

如今的审评要求下还敢于如此说的老前辈太少见了，原研有时滞释放行为，仿制时我就是胆子大，不做出与原研相似的时滞，看看CDE敢把我怎么样，我想都不用想都有答案了
时滞不同，体外溶出的速度必然不同，对于具有特定吸收部位的药物来说，比如十二指肠，BE风险巨大；如药物还具有抑制胃肠蠕动的副作用。。。。。。
制剂创新如通过制剂技术提高生物利用度，这属于立题相关，需要动物体内试验区证实，关键是药物经济学考虑的范畴，收益与付出，现在有能看到哪个产品这样呢？
制剂创新，FDA新批准的一个3D打印制剂，快速崩解，其前提是---3D 打印制药的药品临床数据必须在标准范围之内：生物等效，溶解度高，口服吸收100%。药物经济学角度其实没有必要，口服液或者颗粒剂就够了，何须3D打印，广告效应大。
一句话，现在阶段还是需要做好溶出一致性。

北重楼

很多时候只有做过了才清楚，没有什么是唯一正确的，实践是检验真理的唯一标准……

syhorchid

一致性评价的讨论非常热烈

lin0898

很好的资料，感谢楼主的奉献！

石头968

再看一遍