【原创】双嘧达莫片原研处方工艺分析

毒手药王邓智先

【原创】双嘧达莫片原研处方工艺分析


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1.概述


双嘧达莫由Boehringer-Ingelheim开发，1969年最先在法国上市，商品名


Persantin。上市剂型：片剂75mg。适应症为主要用于抗血小板聚集，用于预防血


栓形成。
具有抗血栓形成作用。双嘧达莫抑制血小板聚集，高浓度（50μg/ml）可抑制血小板释放。作用机制可能为：

1.抑制血小板、上皮细胞和红细胞摄取腺苷，治疗浓度（0.5-1.9μg/dl）时该抑制作用成剂量依赖性。局部腺苷浓度增高，作用于血小板的A2受体，刺激腺苷酸环化酶，使血小板内环磷酸腺苷（cAMP）增多。通过这一途径，血小板活化因子（PAF）、胶原和二磷酸腺苷（ADP）等刺激引起的血小板聚集受到抑制。

2.抑制各种组织中的磷酸二酯酶（PDE）。治疗浓度抑制环磷酸鸟苷磷酸二酯酶（cGMP-PDE），对cAMP-PDE的抑制作用弱，因而强化内皮舒张因子（EDRF）引起的cGMP浓度增高。

3.抑制血栓烷素A2（TXA2）形成，TXA2是血小板活性的强力激动剂。

4.增强内源性PGI2的作用。双嘧达莫对血管有扩张作用。犬经十二指肠给予双嘧达莫0.5～4.0mg/kg产生剂量相关性体循环和冠状血管阻力降低，体循环血压降低和冠脉血流增加。给药后24分钟起效，作用持续约3小时。在人观察到相同的血流动力学效应。但急性静脉给药可使狭窄冠脉远端局部心肌灌注减少。在小鼠111周和大鼠128～142周口服试验中，8、25和75mg/kg（1、3.1和9.4倍于人每日最大推荐剂量）双嘧达莫未产生明显致癌效应。致突变试验的结果为阴性。大鼠生殖试验使用60倍于人每日最大推荐剂量双嘧达莫，未显示生殖受损的证据。但在115倍于人每日最大推荐剂量时，黄体数量明显减少，活胎种植减少。小鼠、大鼠和兔试验未显示双嘧达莫损害胎儿的证据。小鼠口服LD50为2150mg/kg；单次口服致死量在大鼠为6000mg/kg，在犬为350mg/kg。
毒理研究 未进行该项实验且无可靠参考文献。口服吸收迅速，平均达峰浓度时间约75分钟，血浆半衰期为2-3小时。与血浆蛋白结合率高。在肝内代谢，与葡萄糖醛酸结合，从胆汁排泌。

2.上市情况
国内双嘧达莫片（Dipyridamole Tablets）有200多个批准文号，规格为25mg，包


括薄膜衣片和糖衣片。
无进口本地化产品。
无进口产品上市。
Persantin相继在德国、意大利和英国上市。1987年Persantin在美国上市，规格有


25mg、50mg和75mg。
   
   
3.原研情况


商品名Persantin为原研。


75mg规格为目前FDA指定的参比制剂。
   
4.处方工艺分析


Active Ingredient TABLETS 25 mg, 50 mg, and 75 mg: dipyridamole USP 25


mg, 50 mg and 75 mg, respectively.


Inactive Ingredients TABLETS 25 mg, 50 mg, and 75 mg: acacia, carnauba


wax, corn starch, edible white ink, lactose monohydrate, magnesium


stearate, D&C yellow #10 aluminum lake, D&C red #30, helendon aluminum


pink lake, sodium benzoate, methylparaben, propylparaben, polyethylene


glycol, povidone, sucrose, talc, titanium dioxide, and white wax.


片剂含双嘧达莫USP25毫克，50毫克和75毫克：25毫克，50毫克和75毫克。


辅料：阿拉伯胶，巴西棕榈蜡，玉米淀粉，食用白墨水，乳糖一水合物，硬脂酸镁


，D＆amp; C黄色＃10铝色淀，D＆amp; C红＃30，铝色淀，苯甲酸钠，对羟基苯甲


酸甲酯，对羟基苯甲酸丙酯，聚乙二醇，聚乙烯吡咯烷酮，蔗糖，滑石，二氧化钛


，和白蜡。


分析：为湿法制粒或一步制粒，包糖衣。


国内处方工艺：
名称        百万片（公斤）
双嘧达莫        18.75kg
淀粉                 23kg
可压性淀粉        6.55kg
糖粉                 7.8kg
10%淀粉浆        ±16kg
主辅料干混后加入上述备好的粘和剂，高速搅拌。
16#尼龙筛制粒，65℃通风干燥，出料量近投料量。14#整粒




    颗粒：      全部  
M•S：     1.2%  (2.8kg)
CMS--Na:     2%   (4.6kg)
十二烷基：    0.5%  (1.2kg)


片重0.078g  Φ6mm糖衣冲

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静水蓝心

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