《药品注册管理办法（征求意见稿）》第六章上市后变更与再注册浅析

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第六章  上市后变更与再注册

这一章几个重要看点：

1.药品上市许可持有人为责任主体。药品上市许可持有人按相关要求进行申报、备案、记录（上市后变更）或提出申请（再注册）。

2.不摇头就代表点头。（1）对于Ⅱ类变更的补充申请，技术审评超过时限未给出否定意见的，视为同意；（2）对于再注册申请，逾期未作决定的，视为准予再注册。

3.国家局集权。（1）对于I类变更，药品上市许可持有人可以自行执行，并需同时向药品审评机构备案；对于Ⅱ类变更，药品上市许可持有人需提交补充申请，国家药品监督管理部门受理申请后在规定期限内未提出否定意见的，药品上市许可持有人可以执行；对于Ⅲ类变更，药品上市许可持有人需向国家药品监督管理部门提交补充申请，获得批准后方可执行。（2）再注册申请由药品上市许可持有人向国家药品监督管理部门提出，国家药品监督管理部门在药品注册批件有效期届满前作出是否准予再注册的决定。

第一节 上市后变更

第一百三十七条  上市后变更是指已获批上市药品注册批件及附件载明内容发生的变化，以及其他在药品生产、质控、使用条件等方面发生的变化。对于上市后变更，药品上市许可持有人应按规定进行申报、备案或记录，药品监督管理部门通过审批、备案和年度报告等方式进行管理。

管理方式：药品上市许可持有人进行申报、备案或记录，药监部门通过审批、备案和年度报告等方式进行管理。第137条指出药品监督管理部门通过审批、备案和年度报告等方式进行管理。而第140条指出对于I类变更，药品上市许可持有人可以自行执行，并需同时向药品审评机构备案。此处是否有矛盾？备案究竟向药监局还是审评机构提交？还是说审评机构也具有药品监督管理的职权？

第一百三十八条  根据变更对药品安全性、有效性和质量可控性可能产生影响的程度和风险，将变更分为三类：

Ⅰ类变更为微小变更，对药品安全性、有效性和质量可控性可能具有轻微影响或基本不产生影响；
Ⅱ类变更为中度变更，对药品安全性、有效性和质量可控性可能具有中等程度影响，需要相应的研究工作证明变更对药品安全性、有效性和质量可控性不产生负面影响；

Ⅲ类变更为重大变更，对药品安全性、有效性和质量可控性很可能产生显著影响，需要通过系列的研究工作证明变更对药品安全性、有效性和质量可控性不产生负面影响。

第一百三十九条  药品上市许可持有人应系统性评估变更对药品安全性、有效性和质量可控性等的影响，根据变更类型提交相应申请，并将所有变更汇总在年度报告中。

这一条是说无论何种变更都需要做系统性评估，汇总到年度报告中。而第154条说向审评机构提交年度报告，其中包括上一年度的各类变更，且对年度报告的内容做了详细的说明，因此第139条的存在是否多余？直接将此条整合到第154条中即可。

第一百四十条  对于I类变更，药品上市许可持有人可以自行执行，并需同时向药品审评机构备案；对于Ⅱ类变更，药品上市许可持有人需提交补充申请，国家药品监督管理部门受理申请后在规定期限内未提出否定意见的，药品上市许可持有人可以执行；对于Ⅲ类变更，药品上市许可持有人需向国家药品监督管理部门提交补充申请，获得批准后方可执行。

154条要求所有变更在年度报告中提交，且I类变更可以自行执行了，还需要备案吗？且还是向审评机构备案？

第一百四十一条  对于Ⅱ类和Ⅲ类变更，申请人向国家药品监督管理部门提交补充申请，填写申请表，并报送有关资料。国家药品监督管理部门应当在5个工作日内，对申报资料进行形式审查，符合要求的，出具受理通知书；需要补充材料的，一次性告知申请人需要补充说明的内容并要求限期补回，逾期未补正的，该申请视为未提出；不符合要求的，出具不予受理通知书，并说明理由；变更事项与变更类别不符的，要求申请人按更正后的类别重新申报。

第一百四十二条  在技术审评环节中，药品审评机构可根据审评的需要，通知核查机构开展现场检查和抽样，核查机构在完成现场检查和抽样后，抽取的样品送指定的药品检验机构进行检验。核查机构和药品检验机构分别将核查报告和检验结果反馈药品审评机构。

第一百四十三条  对于Ⅱ类变更的补充申请，药品审评机构应当在规定时限内完成技术审评，符合要求的，在官方网站上发布无异议的结论；不符合要求的，需在规定时限内通知申请人，并说明理由；超过时限未给出否定意见的，视为同意。

第一百四十四条  对于Ⅲ类变更的补充申请，药品审评机构应当在规定时限内完成技术审评。符合要求的，予以批准，发给《补充申请批件》；不符合要求的，不予批准，发给《审批意见通知件》，并说明理由。

在技术审评时，药品审评机构可根据审评需要，一次性告知申请人需要补充的内容，申请人应在限定时间内提交补充资料，逾期未提交的，该申请视为撤回。需要补充资料的，技术审评时限延长30个工作日。

以上三条说明II类变更和III类变更都需要技术审评。药品审评机构可根据审评的需要，通知核查机构开展现场检查和抽样。

第一百四十五条 药品上市许可持有人、受托生产企业或药品名称等监管信息变更，按照Ⅲ类变更管理；对于仅涉及文字性变化的药品上市许可持有人或受托生产企业的名称、地址变更，按照Ⅱ类变更管理。

第一百四十六条  对于说明书信息变更，按照Ⅲ类变更管理；对于不涉及说明书实质性内容的变更，如仅涉及文字修订或编辑方式变化的，按照Ⅱ类变更管理。为防控安全性风险需对说明书进行紧急修订的，可予以加快审评。

这里对II类和III类变更的类型进行了部分列举，然而工艺变更和场地变更两大重要和复杂的变更情形这里只字未提，没有相关衔接和过度。工艺变更和场地变更是另外单独的文件进行规定。为了体现注册管理办法的纲领性作用，为什么不把此处列举的情形以附件形式或另外类似工艺变更和场地变更另行规定。

第一百四十七条  补充申请获得批准后，换发药品批准证明文件的，原药品批准证明文件由药品监督管理部门予以注销。

第一百四十八条  对于Ⅱ类和Ⅲ类变更的申请，在获得审批机构同意和批准后，按照药品监督管理部门相关规定执行。

第二节 上市后再注册

第一百四十九条  获准上市的药品，药品注册批件有效期为5年。在药品注册批件的有效期内，药品上市许可持有人应当对药品的安全性、有效性和质量控制情况等进行持续考察及系统评价。药品注册批件有效期届满前，需要继续上市的，药品上市许可持有人应当在有效期届满6个月前申请再注册。

第一百五十条  再注册申请由药品上市许可持有人向国家药品监督管理部门提出，按照规定填写申请表，并提供有关申请材料。国家药品监督管理部门应当在5个工作日内，对申报资料进行形式审查，符合要求的，出具受理通知书；需要补充材料的，一次性告知申请人需要补充说明的内容并要求限期补回，逾期未补正的，该申请视为撤回；不符合要求的，出具不予受理通知书，并说明理由。

第一百五十一条  国家药品监督管理部门在药品注册批件有效期届满前作出是否准予再注册的决定，符合要求的，批准再注册，核发新的药品注册批件；不符合要求的，不予批准，发出不予再注册的通知，并说明理由；逾期未作决定的，视为准予再注册。

第一百五十二条  对于药品批准证明文件要求按时限完成上市后有关工作的，药品上市许可持有人应在批准证明文件要求的时限内，按照补充申请报送有关研究结果。

第一百五十三条  药品上市许可持有人应对上市药品进行持续研究，并建立药物警戒体系和风险管理体系，及时评估风险情况，提出改进措施。

《总局关于推进药品上市许可持有人制度试点工作有关事项的通知》（68号文）第六条中指出持有人可与相关第三方开展合作，委托其开展试点品种的药物警戒，但不免除持有人应当履行的义务与责任。所以，第153条未提及第三方合作，是否表示封闭了这条路？还是为考虑周全？

第一百五十四条  药品上市许可持有人在药品注册批件有效期内，每年都需要对上一个年度药品的变更以及上市后的安全性信息等进行汇总并评价分析后，向药品审评机构提交年度报告。报告应于获准上市后每满1年后的2个月内提交。

年度报告包括上一年度所有各类变更，包括已经提交申请的变更，和已经执行的其他各类变更等，以及对各类变更的评估分析与总结；上市后的安全性信息；上市后研究、生产和销售信息；使用过的说明书和标签样本；按照药品注册批件要求及其他相关规定开展的上市后研究的进展情况；接受药品监督管理部门监管的工作日志等信息。

第一百五十五条  药品监督管理部门可根据年度报告的内容，针对特定的变更事项，要求企业开展进一步的研究工作。

第一百五十六条  有下列情形之一的药品不予批准再注册：

（一）药品注册批件有效期届满前未提出再注册申请的；

（二）药品注册批件有效期内该药品所有规格产品均未上市的；

（三）药品注册批件有效期内不能履行持续考察药品质量、疗效和不良反应责任的；

（四）药品注册批件有效期内考察发现药品存在重大安全性或质量问题的，疗效不确切的；

  疗效不确切是个难以量化的概念，可操作性太差。

（五）对于有条件批准的品种，未在规定时限内完成有关工作及提交补充申请，或研究结果不能确认其安全性、有效性或质量可控性的；

（六）药品上市许可持有人未能按照年度报告要求提交监测信息。

（七）其他不符合有关规定的情形。

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有消息认为，在注册的安全性评价，近一年有50%的被驳回，对于安全性的重视程度越来越高，持有人制度MAH推广势在必行，必须要做的事，药物警戒将得到极大推进。

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