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本帖最后由 flydengfeng 于 2017-10-26 17:21 编辑
药品注册管理办法修订稿之药物警戒
药物不良反应监测对大家来说肯定不陌生，对药物警戒也有所耳闻，然而很多人将这两个不同的概念相混淆。新的药品注册管理办法修订稿前不久已经发布，引来朋友圈刷屏，那么新的药品注册管理办法对药物警戒的要求是怎么样的呢？对药品上市许可持有人所具有的质量管理/风险管理有什么要求呢？申报资料有什么要求呢？首先还是向大家科普一下药物警戒这个基本概念。
药物警戒不等于药品不良反应监测
药物警戒是与发现、评价、理解和预防不良反应或其他任何可能与药物有关问题的科学研究与活动。药物警戒不仅涉及药物的不良反应，还涉及与药物相关的其他问题，如不合格药品、药物治疗错误、缺乏有效性的报告、对没有充分科学根据而不被认可的适应证的用药、急慢性中毒的病例报告、与药物相关的病死率的评价、药物的滥用与错用、药物与化学药物、其他药物和食品的不良相互作用。 药物警戒与药品不良反应监测具有很多的相似之处。最主要的在于，它们的最终目的都是为了提高临床合理用药的水平，保障公众用药安全，改善公众身体健康状况，提高公众的生活质量。但事实上，药物警戒与药品不良反应监测工作是有着相当大的区别的。药物警戒涵括了药物从研发直到上市使用的整个过程，而药品不良反应监测仅仅是指药品上市前提下的监测。药物警戒扩展了药品不良反应监测工作的内涵。
药物警戒与药品不良反应的区别主要在于：
由药物警戒的定义可知，药品不良反应监测只是药物警戒中的一项主要的工作内容。药物警戒工作不仅涉及不良反应监测，还涉及与药物相关的其他问题。
（1）监测对象不尽相同：药品不良反应监测的对象是质量合格的药品，而药物警戒涉及除质量合格药品之外的其他药品，如低于法定标准的药品，药物与化合物、药物及食物的相互作用等等。
（2）工作内容不尽相同：药物警戒工作包括药品不良反应监测工作以及其他工作，例如用药失误；缺乏疗效的报告；药品用于无充分科学依据并未经核准的适应证；急性与慢性中毒病例报告；药物相关死亡率的评价；药物滥用与误用。
我们可以看到药物警戒不同于药品不良反应监测，它相对于药品不良反应监测提出了更加系统、全面、科学的要求。从药品注册管理办法修订稿中我们可以看出，药品上市许可持有人需在药品全生命周期管理过程中建立药物警戒管理系统；在药品上市许可申请阶段需要提交药物警戒相关资料；对上市后药品进行持续研究，并建立药物警戒体系和风险管理体系；对批准上市的新药设立药物警戒系统。
以下是药品注册管理办法中涉及药物警戒的相关条款：
第八十九条 提出药品上市许可的申请人应当具备与申报药品全生命周期管理相关的质量管理体系及风险管理体系等（包括药物警戒管理系统）；申请人准备自行生产拟上市药品的，还应当具备符合生产质量管理规范要求的药品生产条件。（第四章药品上市许可 第一节 一般规定）
第九十七条 申请人提出药品上市许可申请时，应提供申请人、受托生产企业及所申请药物的基本信息，以及该药物的临床试验、工艺和质控、非临床评价、药物警戒计划、所用原料药、药用辅料和包装材料情况等资料和必要的证明文件。
申请中明确的上市申请相关样品生产场地，应当接受药品监督管理部门组织的现场检查。（第四章药品上市许可第二节 申报资料基本要求）
第一百五十三条 药品上市许可持有人应对上市药品进行持续研究，并建立药物警戒体系和风险管理体系，及时评估风险情况，提出改进措施。（第六章 上市后变更与再注册 第二节 上市后再注册）
第一百七十六条 国家药品监督管理部门按药品全生命周期管理，要求药品上市许可持有人对批准上市的新药设立药物警戒系统，并按照年度报告要求提交安全性监测信息。（第八章监督管理）
药物警戒制度同样是跟药品上市许可持有人制度相适应，旨在衔接药品研发、生产、销售、使用等各个环节，体现对药品的全生命周期管理。国家在药物警戒制度的建立和实施上目前仍是探索阶段，对很多本土企业而言也是很大的挑战。从国家局已经发布的相关文件来分析分析有哪些需要改进的地方或不妥的地方。
首先，对比一下注册管理办法修订稿的附件，化学药品新注册分类申报资料要求（试行）与生物制品注册分类申报资料要求（试行）对药物警戒方面资料的提交是否有要求，要求有什么不同？ 化药：无要求 生物制品：有要求，如下
上市后警戒资料 在提交上市申请时，提供以下资料。 药物警戒体系综述 提供与所申报生物制品有关的药品上市后监测组织机构、人员、质量管理体系的综述。 重点监测方案 提供为进一步了解药品的临床使用和不良反应发生情况，研究不良反应的发生特征、严重程度、发生率等，开展的药品安全性监测活动的实施方案。 上市后研究方案 应对上市后拟开展的安全性或有效性研究内容进行详细描述。上市后研究方案应科学、完整，并能够针对可能的风险和效益进行分析。 风险管理计划 提供所申报生物制品概述、安全特性描述、药物警戒计划、上市后有效性研究计划、风险最小化措施的体系文件。上市后研究方案可以作为其中的一部分。
如此巨大的差距，是工作的疏忽吗？最终稿还没有出来，我们拭目以待。
其次，我们从国家局前后发文，来看看有什么不妥或者疏漏。
为加快推进持有人制度试点工作，进一步探索持有人的权利义务和法律责任、委托生产中的质量管理体系和生产销售全链条的责任体系、跨区域药品监管机构监管衔接、职责划分以及责任落地等事宜，国家局17年8月21日发布了《总局关于推进药品上市许可持有人制度试点工作有关事项的通知》（食药监药化管〔2017〕68号），其中第六条：
持有人应建立药物警戒体系。持有人应当按照《药品不良反应报告和监测管理办法》的有关要求，开展药品不良反应监测，持续考察上市后药品的安全性和有效性，对已识别风险的药品及时采取风险控制措施，直接向食品药品监管部门报告临床中的不良反应和处置措施。持有人可与相关第三方开展合作，委托其开展试点品种的药物警戒，但不免除持有人应当履行的义务与责任。
从中，我们可以看出2个明显疑点：
第一点，“持有人应当按照《药品不良反应报告和监测管理办法》的有关要求”说明对药物警戒和药物不良反应监测两个概念依旧混淆。细则和要求以及区别需要进一步明晰。
第二点，从注册管理办法修订稿（具体见第八十九、九十七、一百五十三、一百七十六条）可以看出，药物警戒体系的建立是对药品上市许可持有人提出的明确要求，而根据食药监药化管〔2017〕68号文的要求，持有人可与相关第三方开展合作，委托其开展试点品种的药物警戒，那么在注册管理办法修订稿中是否封堵了这条路？
药品注册管理办法目前正在修订中，希望此文能有跟多的人看到，大家一起探讨。
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发表于 2017-10-26 17:05:13
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