替莫唑胺：抗脑瘤老药焕发新生机

毒手药王邓智先

替莫唑胺：抗脑瘤老药焕发新生机


近期，一种开发上市已久、长期默默无闻的老药替莫唑胺，突然间却成为国际医药市场上的抢手商品。据了解，是恶性脑瘤的高发促就了替莫唑胺这一开发上市已有30余年之久的老产品的新生。

恶性脑瘤高发使其复苏

目前，恶性脑瘤的发病情况不容乐观。统计数字显示，原发性脑瘤中约有60％为恶性脑瘤；目前全球恶性脑瘤的发病率在6～8/10万，我国的发病率在8～10/10万，略高于世界平均发病率，我国恶性脑瘤患者估计每年新增20多万人。

由于脑生理结构具有其特殊性，因此绝大多数药物难以进入脑组织内，临床很难用常规化疗药物进行治疗。但替莫唑胺的出现，改变了脑瘤治疗的现状。其药理作用是改变癌细胞的DNA，使其无法快速增殖。就疗效来看，环磷酰胺、氮芥和卡氮芥等烷化剂在治疗脑瘤方面的疗效均不如替莫唑胺显著。

替莫唑胺属于烷化剂类药物，可以口服，最早在上世纪70年代由英国化学家在实验室里研制成功并申请了专利，但此后20多年里一直默默无闻。直到1998年，才由先灵葆雅开发出来并在欧盟首先上市，然后1999年经美国FDA批准在美国上市。至2005年，替莫唑胺已在全球数十个国家和地区上市。现已被美国与欧洲医学界评定为治疗恶性脑瘤的“金标准”。国际医学界已将替莫唑胺定为治疗恶性脑瘤的一线药物。

自2005年以来，替莫唑胺在国际市场销量猛增。2004年国际市场替莫唑胺总销售额为12亿美元，2008年这一数字已升至16亿美元，年增长率高达12％，远高于其它抗肿瘤药的销售增长势头。有预计称，2009年替莫唑胺全球总销量将达18亿美元。

由于替莫唑胺相对来说属于抗肿瘤药中的新药，因此国内有不少药企看好替莫唑胺制剂的市场前景。现国内市场上有进口品“泰道”（先灵葆雅生产）和国产品“蒂清”这两种替莫唑胺制剂。已有多家制药公司向国家药监局申报了替莫唑胺制剂的上市申请。估计明年至少会有一二家公司的替莫唑胺制剂获准上市。

国内产品具备成本优势

替莫唑胺的原料药专利早在上世纪90年代末即已到期，现世界上仿制生产替莫唑胺原料药的公司不在少数。我国目前仅有江苏天士力帝益制药一家同时生产替莫唑胺的原料药和制剂。前几年天士力帝益的替莫唑胺原料药产量在3000Kg左右。后由于替莫唑胺原料药在欧美市场上十分畅销，因此吸引了国内多家公司上马生产替莫唑胺原料药，其中大多数为化工企业。

自2007年以来，我国已成为替莫唑胺原料药主要出口国，并成为我国烷化剂类抗肿瘤药中出口数量最大的产品。由于我国替莫唑胺原料药具有价格竞争优势，因此近年来其出口增长较快，国内过大的替莫唑胺产量因此得到了充分释放。

目前国内市场上替莫唑胺原料药每公斤售价为1.6万元人民币，出口价格今年上半年为每公斤2200美元左右，利润较高。国内多数企业的替莫唑胺生产成本在每公斤1万元左右，而新工艺可使生产成本进一步下降至1万元以内。

迄今为止，国内已有近10家公司在生产替莫唑胺原料药，除最早投产的天士力帝益之外，其它几家产量较大的替莫唑胺生产商为北京莱瑞森医药科技公司、重庆莱美药业、天津顺远精细化学公司、湖北健源化工技术公司、大连紫萌科技公司、武汉远城集团、福建厦门象山致纯医药化工公司、杭州和莱化学技术公司和上海瀚鸿化学公司等。而据悉，国内还有多家小公司也在生产替莫唑胺原料药，其中江浙两省的替莫唑胺原料药生产增长势头较快。

据有关部门估计，目前全国替莫唑胺原料药总产量已超过10吨，总销量约在3～4吨。由于内销数量较小，因此多数替莫唑胺产品只能用于出口。国际医药市场替莫唑胺原料药总销量估计在30～40吨左右。

据悉，印度也在积极发展替莫唑胺原料药生产，如一家名为YINDO GULF GROUP的制药公司正在以低于中国出口替莫唑胺原料药的价格向欧美国家推销其产品。这有可能影响到我国今后出口替莫唑胺的数量，所以，国内替莫唑胺原料药生产企业决不能高枕无忧，必须做好提高产品收率和降低生产成本的准备，以便与印度公司的同类产品进行竞争。

临床试验探索新用途

据来自国外的最新报道，欧洲正在试验将替莫唑胺与沙利度胺配伍使用，治疗晚期黑色素瘤（一种恶性皮肤癌，在欧美人中发病率较高）。另外，国外正在进行另一项试验，将替莫唑胺与礼来公司研制的抗癌新药enzastaurin（双吲哚马来酰胺）配伍治疗恶性脑瘤，以此延长病人的存活期。一旦上述临床试验取得成功，今后必将大大推动替莫唑胺的市场总销量，我国替莫唑胺原料药出口前景将继续看好。

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