注射剂“一致性评价”工作的思考

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注射剂“一致性评价”工作的思考

政策方面：根据国家药监总局CFDA要求，关于仿制药一致性评价出台了一系列文件，下定决心5-10年要完成一致性评价；

公司方面：为了保住产品批件，保住市场。前3家通过的企业，才有竞争优势，如进医保目录，进招标目录，自主定价等，所以公司必须赶在前面，完成一致性评价。

关键需制定“一致性评价”的实施方案，然后逐步推进，大概提纲如下：

第一步：拟开展品种的筛选；

筛选产品时需考虑该产品的市场空间、产品优势等，如即将或已淘汰产品、没有市场前景的产品基本不考虑。并结合公司目前各产品销售情况，综合考虑。

第二步：参比制剂（原研药品）的检索和备案；

自行或者委外进行产品原研制剂（参比制剂）检索，确定好参比制剂后，就需要对参比制剂进行备案（备案工作流程参照CFDA或CDE文件执行），并自行或者委外进行参比制剂采购（CFDA或CDE有相关指导文件）。所需采购样品的数量，需要综合考虑整个“一致性评价”研究过程中需要的量，确定一个合理的采购量。

第三步：针对具体品种详细研究方案的制定；

研究方案的确定，应参考CFDA指导文件来，如《关于公开征求《已上市化学仿制药（注射剂）一致性评价技术要求》意见的通知》等，主要涉及处方研究（原料、辅料）、工艺研究（含工艺验证）、药学研究（质量控制、杂质研究、稳定性）、安全性研究、药包材相容性研究、胶管相容性研究（如使用）等、无参比制剂的还应进行临床有效性研究（涉及到临床备案）。

另，无参比制剂的营养支持性注射剂“临床有效性”是否需要开展，需要咨询专家定夺。（营养支持和体液平衡等领域的产品，制剂组方均是参照正常生理指标而确定的。）

http://www.cde.org.cn/news.do?method=viewInfoCommon&id=313052#opennewwindow

所有研究内容，都应当与参比制剂（原研药品）进行充分的对比试验。

方案的确定后，自己团队能开展的工作，自己开展，不能开展的工作就应当寻找最适合的合作单位或团队进行合作。最终完成一致性评价工作。

注射剂一致性评价研究的基本内容和口服固体制剂基本上是一样的。区别主要体现在以下几个方面：

1）处方、包材

注射剂重点关注的是原辅料的微生物（死的、活的）、溶解性和相容性；药包材重点关注的是相容性。

其他基本和口服固体制剂类似。

2）工艺

注射剂重点关注的是灭菌工艺（灭菌条件的研究和选择、灭菌验证）、容器密封性验证、内包材热原去除验证、生产工艺验证、生产过程中使用的容器与药液的相容性、过滤器的相容性等。

其他基本上和口服固体制剂类似。

3）质量控制研究

注射剂重点关注的杂质谱的研究，杂质的严格控制（有机杂质、无机杂质、遗传毒性杂质、异构体等）。另质量标准制订应科学、全面，可以反映其质量与参比制剂的一致性。

研究内容包含但不局限于下表所列（设计研究方案时可参考）：

一．原研产品及参比制剂信息
1.1原研产品信息	1.1.1 原研上市状态				□国外上市 □停产/□撤市（是否提供原因 □是 □否）
					□进口 □原研地产化  □停产/□撤市（是否提供原因 □是 □否）
	1.1.2原研生产企业								2.1.3原研持证商
	1.1.4原研上市国家 （地区）								2.1.5原研上市时间
1.2参比制剂信息	1.2.1参比制剂				□原研产品   □欧美日获准上市并获得参比制剂地位的产品
					□总局公布目录产品   □其他说明
	1.2.2参比制剂通用名称及规格
	1.2.3 参比制剂批号
	1.2.4参比制剂来源证明				（1）一次性进口批件				□提供 □未提供 □不适用
					（2）购买发票				□提供 □未提供 □不适用
					（3）赠送证明				□提供 □未提供 □不适用
					（4）说明书/标签/样品照片				□提供 □未提供
	1.2.5 参比制剂的质量考察
	1.2.5.1 是否考察了关键质量属性				（1）性状				□是 □否
					（2）有关物质				□是 □否
					（3）含量				□是 □否
					（4）其他				□是 □否
					（5）BE试验/临床有效性试验				□是 □否    □不适用
二、产品研究信息
2.1 原辅包质量控制
2.1.1 原料药			2.1.1.1批准证明文件 2.1.1.2质量标准 2.1.1.3检验报告					□全部提供 □部分提供或未提供   □其他 □全部提供 □部分提供或未提供 □全部提供 □部分提供或未提供
2.1.2是否对原料药的质量进行充分研究与评估								□是    □否
备注：必要时修订有关物质检查方法，增加溶液澄清度与颜色、溶剂残留、细菌内毒素、微生物限度等检查，并提供相关的验证资料，以满足注射剂工艺和质量的控制要求；同时需关注对元素杂质和遗传毒性杂质的研究和评估。
2.1.3辅料			2.1.3.1批准证明文件 2.1.3.2质量标准 2.1.3.3检验报告					□全部提供 □部分提供或未提供   □其他 □全部提供 □部分提供或未提供 □全部提供 □部分提供或未提供
备注：辅料应符合注射用要求。除特殊情况外，应符合现行中国药典要求。
2.1.4药包材			2.1.4.1批准证明文件 2.1.4.2执行标准 2.1.4.3检验报告					□全部提供 □部分提供或未提供   □其他 □全部提供 □部分提供或未提供 □全部提供 □部分提供或未提供
2.1.5是否开展药包材相容性研究（药包材及胶塞等密封件）								□是    □否
备注：注射剂使用的直接接触药品的包装材料和容器应符合总局颁布的包材标准。不建议使用低硼硅玻璃和钠钙玻璃。 根据产品特点选择合适的包装材料，并根据影响因素试验、加速试验和长期试验研究结果确定所采用的包装材料和容器的合理性。建议在稳定性考察过程中增加样品倒置考察，以全面研究内容物与胶塞等密封组件的相容性。 按照《化学药品注射剂与塑料包装材料相容性研究技术指导原则》、《化学药品注射剂与药用玻璃包装容器相容性研究技术指导原则（试行）》等相关技术指导原则开展包材相容性研究。 注意根据产品特性和临床需求选择合理的包材尺寸。
2.2处方工艺研究（制剂再研发）
2.2.1处方
2.2.1.1原料药是否进行了与制剂性能相关的关键理化性质的研究							□是    □否
2.2.1.2是否提供了处方组成变更的原因							□是 □否 □不适用
2.2.1.3是否结合制剂特点对辅料作用和合理性进行分析							□是 □否
2.2.1.4是否进行了原辅料相容性研究							□是 □否
2.2.1.5是否对比参比制剂进行了处方筛选优化研究							□是 □否 □不适用
2.2.1.6是否有过量投料							□是 □提供了必要性合理性研究资料 □未提供必要性合理性研究资料 □否
备注：注射剂仿制药中的辅料种类和用量通常应与参比制剂相同。辅料的用量相同是指仿制药辅料用量为参比制剂相应辅料用量的95%-105%。如附带专用溶剂，应与参比制剂的专用溶剂处方一致。 申请人可以提交与参比制剂抑菌剂、缓冲剂（含常规的pH调节剂）或抗氧剂不同的处方，但需标注不同之处，阐述选择的理由，并研究证明上述不同不影响所申请产品的安全性和有效性。 辅料的浓度或用量需符合FDA IID数据库限度要求，或提供充分依据。 过量投料（overage）:建议参考ICH Q8相关要求。
2.2.2 生产工艺
2.2.2.1是否提供了生产工艺主要变更的原因							□是     □否 □不适用
2.2.2.2是否进行了工艺筛选研究							□是    □否     □不适用
2.2.2.3生产工艺变更前后差别和优势对比							□提供   □未提供 □不适用
2.2.2.4是否进行了灭菌工艺的研究和选择							□是    □否     □不适用
2.2.2.5仿制药是否与原研药品过量灌装情况保持一致，如不一致是否提供了合理性论证材料							□是    □否     □不适用 □是    □否     □不适用
2.2.2.6生产工艺不建议使用活性炭，为有效除去热原（细菌内毒素），是否有对原辅包、生产设备等的控制措施							□是    □否     □不适用
2.2.2.7是否开展了过滤器析出物研究、相容性研究、吸附研究							□是    □否     □不适用
2.2.2.8是否根据溶液特点对胶管等直接接触药液的容器进行了相容性研究							□是    □否     □不适用
2.2.2.9是否提供了中试以上规模的生产工艺，包括操作流程、工艺参数和范围							□是     □否
2.2.2.10是否提供了主要的生产设备信息							□是     □否
2.2.2.11是否明确了关键工艺步骤和关键工艺参数							□是    □否
2.2.2.12关键工艺步骤和关键工艺参数是否有依据							□是    □否
2.2.2.13是否提供了中间体/半成品的控制标准							□全部提供  □未提供
2.2.2.14药品终端灭菌工艺验证报告							□提供   □未提供 □不适用
2.2.2.15 直接接触药品的内包材的除热原验证或供应商出具的相关证明资料							□提供   □未提供 □不适用
2.2.2.16包装容器密封性验证资料							□提供   □未提供 □不适用
2.2.2.17保持时间（含化学和微生物）验证资料							□提供   □未提供 □不适用
2.2.2.16生产工艺验证报告(含工艺验证方案)							□提供   □未提供 □不适用
2.2.2.17现行生产规模及其依据							□提供   □未提供
2.2.2.18临床有效性试验/ BE试验样品的批生产记录							□提供   □未提供    □不适用
2.2.2.19临床有效性试验/ BE试验样品的生产批量							□符合规定 □不符合规定★  □不适用
备注：注册批样品应在商业化生产线上生产，批量应符合文件要求。
2.3 质量研究与控制
2.3.1 有关 物质		2.3.1.1活性成分来源杂质研究分析资料：								□提供 □未提供
		2.3.1.2辅料来源杂质研究分析资料：								□提供 □未提供 □不适用
		2.3.1.3降解杂质研究分析资料：								□提供 □未提供★
		2.3.1.4与参比制剂的杂质谱对比研究资料								□提供 □未提供★
		2.3.1.5超鉴定限杂质的定性研究及限度控制								□提供 □未提供★ □无超限杂质
		2.3.1.6分析方法的来源与依据								□提供 □未提供
		2.3.1.7分析方法的验证资料								□提供       □基本全面 □缺项较多 □未提供★
		2.3.1.8遗传毒性杂质的研究与控制								□研究并列入   □研究未列入 □未研究★ □不适用
		2.3.1.9是否存在异构体并对其研究，判定是否订入标准								□研究并列入   □研究未列入 □未研究★ □不适用
		2.3.1.10元素杂质的研究与控制								□研究并列入   □研究未列入 □未研究★ □不适用
		2.3.1.9 与ICH成员国药典/中国药典标准方法对比								□是 □否 □未收载
2.3.2含量 测定		2.3.2.1分析方法的来源与依据								□提供       □未提供
		2.3.2.2分析方法学验证资料								□提供      □基本全面 □缺项较多 □未提供★
		2.3.2.3与ICH成员国药典/中国药典的对比								□提供       □未提供 □未收载
2.3.3其他项目										□研究并列入  □研究未列入 □未研究
2.3.4是否与参比制剂进行全面的质量对比分析										□是 □否
2.3.5批检验报告		2.3.5.1不少于三批连续生产验证批或生产批样品的检验报告□提供 □未提供
		2.3.5.2 临床有效性试验/BE试验样品的自检报告及图谱      □提供 □未提供
2.3.6对照品		2.3.6.1 □中检院对照品 □国外法定对照品								3.3.6.1.1标签/样品照片/说明书 □提供    □未提供
		2.3.6.2 □外购对照品								3.3.6.2.1结构确证资料□提供□未提供 3.3.6.2.2标定赋值资料□提供□未提供
		2.3.6.3 □自制对照品								3.3.6.3.1制备工艺资料□提供□未提供 3.3.6.3.2结构确证资料□提供□未提供 3.3.6.3.3标定赋值资料□提供□未提供
2.4 稳定性研究
2.4.1稳定性研究样品批量及考察时间				2.4.1.1如改变处方工艺      批量是否符合要求：      稳定性考察时间：						□是    □否★      □不适用 加速试验6个月 □是  □否★ □不适用 长期试验≥12个月 □是 □否★ □不适用
				2.4.1.2如未改变处方工艺      稳定性考察时间：						长期试验   □是    □否   □不适用
2.4.2影响因素 试验				□提供 □未提供
2.4.3加速试验				条件：□40℃±2℃/RH 75%±5% □其他      ℃/RH% 是否提供依据   □是   □否 是否提供了三批样品   □是 批号:                      □否
2.4.4长期试验				条件： □25℃±2℃/RH 60%±5% /□30℃±2℃/RH65%±5% □其他       ℃/RH%  是否提供依据   □是   □否 是否提供了三批样品   □是 批号:                      □否
备注：对低温下可能不稳定的注射剂建议进行低温试验和冻融试验；注射剂稳定性研究的加速试验、长期试验应在符合GMP条件下进行，可综合考虑申报注射剂产品的特点，如产品规格、容器、装量、原辅料浓度等，按照CFDA发布的相关技术指导原则并参考ICH Q1设计稳定性研究方案，考察在贮藏过程中易发生变化的，可能影响制剂质量、安全性和/或有效性的项目。若注射剂处方中含有抗氧剂、抑菌剂等辅料，在稳定性研究中还要考察这些辅料含量的变化情况。稳定性考察初期和末期进行无菌检查，其他时间点可采用容器密封性替代。容器的密封性可采用物理完整测试方法（例如压力/真空衰减等）进行检测，并进行方法学验证。根据稳定性研究结果，参考参比制剂信息确定贮藏条件，仿制药的稳定性应不低于参比制剂。
2.4.5是否缺乏重要质量考察指标						□是★ 未考察项目： □否
2.4.6长期试验在拟定效期内考察指标是否出现显著变化						□是★ □否
2.4.7长期试验是否出现超鉴定限杂质						□是 □进行定性研究 □未进行定性研究★ □否
2.4.8有关物质相关图谱						□提供   □部分提供   □未提供★
2.4.9含量测定相关图谱						□提供或部分提供    □未提供 □不适用
2.4.10贮存条件是否与参比制剂一致						□是 □否 □有数据支持   □无数据支持且无分析论证
2.4.11 后续稳定性研究承诺和稳定性研究方案（适用于处方、工艺有改变的品种）						□提供   □未提供 □不适用

第四步：具体品种方案实施及过程中的监督检查和完成后的审查；

自己团队能审查的就自己审查，自己团队不能审查的，就需要寻找最适合的合作单位进行联合审查。

第五步：整理研究材料，申报。

附：参考网站

一、参比制剂的选择
如果原研药品和国际公认的同种药物均未在国内上市，可选择在欧盟、美国、日本上市并被列为参比制剂的药品。这些药品可通过《橙皮书》查询并作参考。
1）美国《橙皮书》：https://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/ob/index.cfm

二、“RLD(Reference Listed Drug）”一栏标注为YES作为参比制剂。
2）日本《橙皮书》：http://www.jp-orangebook.gr.jp/cgi-bin/search/search_e.cgi
标注为“＊”或“+”的产品作为参比制剂。
• 以（＊）表示开展了临床试验研究的原研药作为参比制剂。
• 以（＋）表示已与原研药进行了生物学等效性试验确认的不同剂型或含量规格不同的剂型，并建立了适当的溶出试验， 也可作为参比制剂。
二、国外上市药品说明书查询
1 美国
https://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/daf/  查询药品规格，厂家
https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/index.cfm  查询药品说明书和标签式样

http://www.drugfuture.com/fda-ndc/  美国药品NDC（国家药品编码）与药品说明书数据库
2 日本
https://search.yahoo.co.jp/ 检索药品日文名  https://www.yahoo.co.jp/  
http://www.info.pmda.go.jp/psearch/html/menu_tenpu_base.html  查询药品说明书

http://www.info.pmda.go.jp/osearch/html/menu_tenpu_base.html 查询药品说明书(OTC)

https://www.excite.co.jp/world/jiantizi/  中日文互译

http://moldb.nihs.go.jp/jan/ 用英文通用名查询到在日出国上市或者某些曾经上市药物的日文名称

http://www.cde.org.cn/recommend.do?method=getList cde翻译日本药品的溶出度数据集

https://www.jstage.jst.go.jp/browse  日文文献专门网站

http://www.pmda.go.jp/ 独立行政法人  医药品医疗器械综合机构

http://www.mhlw.go.jp/  日本厚生劳动省申报信息查询
3 欧洲
http://vet.eudrapharm.eu/vet/searchbykeyword.do  欧洲药品规格等查询
http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/includes/medicines/medicines_landing_page.jsp&mid=欧盟上市药品查询
http://www.medicines.org.uk/emc/英国上市药品查询

三、国内其他网站

https://db.yaozh.com/orangebei   已备案参比制剂查询（收费，可查部分）

http://www.nifdc.org.cn/fzy/CL0843/  中检院参比制剂板块（可查询参比制剂备案情况）

http://www.cde.org.cn/news.do?method=news_index_yzxpj  CDE参比制剂备案板块

http://www.cde.org.cn/news.do?method=news_index_yzxpj  CDE 一致性评价政策法规

http://www.cde.org.cn/news.do?method=news_index_yzxpj  CDE 一致性评价任务公示

http://www.cde.org.cn/news.do?method=news_index_yzxpj  CDE通过一致性评价产品公示

http://www.cde.org.cn/news.do?method=news_index_yzxpj  CDE一致性评价工作问题汇总

冷雪清风

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胜利者

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xqliu

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gmy0061

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1445114

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syhorchid

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Sarah

冷雪清风 发表于 2018-5-2 10:03
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syhorchid

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cncnliuka

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zsl666

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xuhanguo

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lmy_003

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