【连续流生产技术（二）】实现医药化工领域的零排放2017年04月01日 15:54 来源:...

一飘碎絮

1、 如何实现连续化生产？

连续流动化学技术，一项颠覆传统化工的革命性的技术，代表绿色化学自动化的方向，开启高效精细化工新时代。

持续性（Sustainability）和绿色化学（Green Chemistry）作为现代工业发展的诉求（或驱动力）。因此，实现绿色化学的持续性需遵循以下原则：

    

Ÿ 减少废液排放（Prevention of Waste）

      

Ÿ 使用可再生原料（Renewable  Feedstocks）

  
    

Ÿ 开发原子经济反应（Atom  economy）*

      

Ÿ 减少衍生物（副产物）的生成（Reduced  derivatives）

  
    

Ÿ 减少危险的化学合成（Less hazardous syntheses）

      

Ÿ 开发新型催化剂（New  Catalysis）

  
    

Ÿ 使用安全的化学品（Safer  Chemicals）

      

Ÿ 设计可降解材料（Design  for degradation）

  
    

Ÿ 使用安全的溶剂（Safer  Solvents）

      

Ÿ 实时分析（Real-time analysis）

  
    

Ÿ 节能（Energy Efficient）

      

Ÿ 安全的化工过程（Inherently Safer Process）

  

*原子经济反应，是指将反应原料中的物质尽可能多的转化为目标产物的化学反应。

相对传统化工装置而言，连续流动化学是一项革命性的颠覆传统化工的技术，它将为医药化工产业开启崭新的高效精细化时代，为医药行业的转型升级、提升创新能力、实现“零排放、绿色、可持续发展”提供有效的技术手段。

连续流微反应器为这一目标提供了一个高效的工具。连续流动微反应器具有比表面积大、传递速率高、接触时间短、副产物少、转化率更高、操作性好、安全性高、快速直接放大等优点，连续流反应的各条件（反应物，产物，副产物，催化剂，溶剂，介质）微量化，温度、压力等反应条件可进行更精确调控，相比传统的批量反应（间歇反应），在反应放大和优化的过程中，具有更高反应效率，更高重现性和稳定性。且连续流反应器热量缓冲需求量低，产量提高，试剂减少，自动化程度极高，大大节省人力资源。与釜式反应相比，其两者的主要特征如下表1.1所示。

表1.1 连续流动反应器与釜式反应器主要特征对比

    

反应器

      

釜式反应器

  

（Batch Reactors）

      

连续流动微/中观反应器

  

（Continuous Flow Micro/Mesoreactors）

  
    

主要特征

  

Key Features

      

三维内部结构远大于104μm

  

（典型：mL<内部体积<kL）

  

3D  internal structure>>104μm（Sty.  mL<Internal Valume<kL

      

三维内部结构小于1000μm（μm-mm）

  

（典型：μL<内部体积<mL）

  

3D  internal structure <1000μm（Sty.  μL<Internal Valume< mL）

  
    

放大需依赖于工艺过程

  

Scale-dependent  Process

      

放大不需依赖于工艺过程

  

Scale-independent  Process

  
    

低的比表面积（Low  S/V Ratio）

      

高的比表面积（High  S/V Ratio），为釜式的几百甚至上千倍

  
    

决定了工艺过程（工艺条件限制）

  

Determine  Process (Process Limitations)

      

可根据工艺过程而设计（工艺条件非限制）

  

Flexible  Design based on Process (Process Unlimitations)

  
    

占地面积较大Large  Area

  

      

占地面积很小

  

Smaller  Area

  
    

                                                                     

      

     

  
    

工艺放大后需要重新调整工艺参数

      

微型反应器（Microreactors: Up to 100μL）

  

&#159; 适合于工艺探索和开发

  

&#159; 工艺条件的优化

  

中观反应器（Mesoreactors: 1-100mL）

  

&#159; 直接利用优化参数进行工艺放大生产

  

2、应用案例

2.1 卤代烷叠氮化

卤代烷叠氮化是一条有效的合成初级伯胺，苯三唑，和异氰酸盐的途径。但是它具有以下的缺点：

  放热反应

  产物通常有毒，而且遇热不稳定

  生成爆炸性中间产物：叠氮物 (CH2(N3)2)1 和叠氮酸 (HN3)

由于生成的这些不稳定的叠氮化合物，导致叠氮反应不能广泛的使用。但是在连续流微反应器中，由于没有顶端空间，因而避免HN3（氢叠氮酸）聚集而发生爆炸的危险，而且放热反应产生的的热量可快速转移，所以可以安全的执行这类危险的反应。

Conrow等使用0.66个当量的（EtOH）烷基底物和0.66个当量的（50:50aq. EtOH）NaN3反应，固定反应时间为30s，在Chemtrix B.V.公司生产的Labtrix&reg;反应器中探究温度对反应的影响。

对于传统的釜式反应，出于安全性考虑，不能实现40℃以上的反应，但是对于连续流反应，可很容易的实现100℃以上的反应，如下图所示：

同时，当以OMS作为衍生物时，在195℃的条件下，叠氮化物的产率可达到79mg/h，并且通过水萃取即可达到分析纯度。

2.2 三氟甲基化反应

由于含氟化合物具有特殊的性质，使其在生物化学、农药、新药物、功能材料等领域具有很重要的应用价值。在这些含氟化合物中，三氟甲基化合物占有很大比例。将三氟甲基引入到有机化合物中，使目标产物的极性、偶极矩、稳定性和亲脂性得到提高。因此，目前，越来越多新药物以及农用化学品中含有部分的三氟甲基，且三氟甲基反应是制备包括三氟甲基化合物或含氟化合物的重要方法。

Monteiro等人利用Chemtrix B.V.公司的Labtrix&reg;连续流动反应器执行一个多氟甲基化反应，其反应原理如下：

并和传统的管式反应器相比，研究表明，在Labtrix反应器中反应0.3s，即可获得95%的转化率。相比管式反应器来说，在相同的停留时间下，转化率提高了20个百分点；在相同的转化率下，反应时间缩短了70%。

（引自中国化工仪器网：【连续流生产技术（二）】实现医药化工领域的零排放，原链接http://www.chem17.com/tech_news/detail/1226442.html）