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本帖最后由 石头968 于 2018-8-28 23:45 编辑
上回说到，经过大家的日夜奋战，前处理、提取、综合固体、口服液都通过了98版GMP认证，前前后后花了上千万，接下来肯定是要生产，要赚钱，要有效益，要收回投资；不在制药行业的人，看着制药行业是朝阳产业，赚钱容易，风光无限，所以都抢着往制药行业发展，要发展，就要先生存，作为安瓿瓶生产企业，做药，可以自己消化掉自己的安瓿产品，当然，买下一家药厂是一条捷径，先从口服药品开始做，慢慢扩充版图，也是一条生存之道！
因为都是一些常规品种，大路货，利润微薄，考虑到人力资源、生产经验、流动资金的限制，只能先挑几个市场容量比较大的产品慢慢来恢复生产，中药前处理和提取车间因为有招回来一个原来的工艺员，所以对设备和工艺还算比较熟悉，严格遵守工艺规程，严格按照批量要求投料中药材，第一次提取XX分钟，第二次提取XX分钟，合并滤液，浓缩，按照规定的比重收膏，醇沉，回收乙醇，再浓缩……最终的收膏量基本是一个“不可控”的指标，而且浓缩的比重本身检测误差也会比较大，所以，每一批的提取物数量都会不一样，对后段制剂的生产也会有很大的影响。
如果是口服液生产，就简单多了，回收乙醇后加活性炭，加热、过滤，加水补齐批量要求的配液量就好了，提取物多了，少加点纯化水，提取物少了，多加点纯化水。但是因为一般规定每支装量不得小于标示量，装量差异应在平均装量的±10%以内，从经济学的角度考虑，如果理论批量为10万支，那么10ml规格的口服液，如果配液量1000L，即使理论批量也达不到10万支。如果设备本身的灌装精度为±5%，实际装量就只能控制在10ml-11ml之间（10.5ml±5%），平均装量10.5ml，如果考虑±10%的合格标准，实际装量控制在10-12ml（11ml±10%）就可以了，实际上这样的计算仍然是不准确的，因为参考百分率的基数不是中间值而是控制下限（标示值），所以实际控制范围仍然略有差异。为了保证最低装量不低于标示量，那么配液量至少要在1050L，考虑到其它损耗，配液量1100L比较合适，但是最终成品也灌装不到10万支。
也不知道我的计算依据是否正确？反正当时就是这么做的，配液量比理论值多，否则批量以万支计算，最终都难以达到。至于中药片剂和颗粒剂，那控制难度就更大了，一般工艺要求的是中药材投料量对应最终的压片数量或者颗粒包装袋数，那么又要折算装量合格限度、装量差异、设备本身的控制精度……得出来理论的颗粒数量，如果是干浸膏粉碎的话，可以根据干浸膏的量来补齐辅料量，制粒、干燥、总混，如果采用流浸膏直接制粒，除了按照理论计算添加辅料，辅料多少还和制粒成型的难易有关，所以多少浸膏加多少辅料加多少溶剂最适合制粒，至于能得到多少干颗粒，那时候一般还是经验值，谁也无法准确控制批量。
所以，现在看，药典上的处方都是规定的中药材（饮片）投料量、对应规定的最终制剂数量（片/支/瓶），真正做到是不太可能的事情，也是工艺本身无法实现的事情，即使同一产地、同一采收时间、同一批次的中药材，也很难做到最终制剂数量的完全一致性，更何况中药材都是农户采收，来自不同的山头、地块……质量肯定是层次不齐，如果是GAP人工种植，均一性还好一些，但是药用价值和野生药材的一致性，就很难说了，这个是否也需要做一致性评价啊？当然那时候还没有“一致性评价”的概念！
现在看来，无论如何，我们都要能够保证“中药材、原辅料、中间产品、成品……”质量的“均一性”，保证生产工艺的“稳定性”，保证工艺过程及质量属性的“可控性”，至于“控制范围”，都需要科学、客观、实事求是的评估、实践、确认、验证……对了，那时候还没有“风险评估”的概念，“验证”在98版GMP中也是寥寥数语，所以，我们能做到完全的科学、合理、合规……也是一件很不容易的事情，控制范围5%、10%、20%、30%……如何量化？什么才算可控？
既然GMP叫做“良好生产实践”，我想最重要的应该是“实践”，实践是检验真理的唯一标准嘛！不过在实践中，为了提高产品质量，同时也为了降低生产成本，我们也是走了很多的弯路~~~~~
比如，经过一段时间的生产实践，成本核算下来，如果按照市场上的同类产品、同样规格的售价，远远抵不上我们的生产成本？这是为什么呢？因为我负责车间生产，所以我非常的困惑，以至于对生产成本进行了反复的推算，我们光是中药材原材料成本，也比市场售价高很多啊！不知道别人是怎么生产的？怎么卖的？
一般来说，中药的质量标准都是“不低于XX”、“不得少于XX”，但是没有高限，而且十几味中药材的制剂，检测项目只有很少几项，我们的检测结果，一般含量通常都是合格限的好几倍，对比市场上的同类产品，那含量更是离谱，市场上的产品也就是比合格限略高，只能算合格而已，甚至我们还抽到含量略低（不合格）的，也在卖！
还有一个令人头疼的问题，就是产品的稳定性，生产环节澄明度合格，稳定性考察很快就会有沉淀，虽然“少许轻摇易散”的沉淀属于允许范围，但是库存超过2个月以上的沉淀就麻烦大了，本来市场上的产品都是橙黄色澄明液体，我们却都是深棕色甚至酱色的液体，最后变成大量絮状沉淀、甚至严重的黑色片状沉淀……
作为一个外行，虽然大输液也做过小半年，感觉根本没什么高科技含量，不就是用水稀释一下、灌装、灭菌、包装……控制好含量、澄明度、PH、微限、内毒素……就可以了，而且感觉很好控制，这该死的中药，却完全颠覆了我的三观……
按照药典做……按照工艺规程做……按照SOP做……我也不知道我做错了什么？我对此一无所知、无能为力……表面上看起来哪儿都没问题，实际上成本控制远高于市场水平，当然不是人力成本和运行费用太高，这穷乡僻壤之地，厂区自备水井，烧煤锅炉，电力也不是很贵，工资福利更是低的可怜……质量，也是……难道那些工艺规程都只是摆设？难道这其中还有另外的玄机奥妙？
但是，从市场反馈情况来说，我们的产品却十分畅销，因为疗效实在太好了，很多人反映市场上其它产品都是颜色很浅、浓度很低、口感很甜、喝多少支都没多大用处……而我们的口服液却是颜色很深、口感很苦、喝几支就见效、根本不用配合一堆的西药吃……不过赔钱买卖，老板肯定不愿意继续做下去啊……
片剂、颗粒剂，就这么做吧，有那么多浸膏加那么多辅料，制粒肯定是凭经验了，湿法制粒那几个老员工真的不怎么会用，掌握不好各种工艺参数的控制，压片制粒也就罢了，颗粒剂用湿法制粒机，他们都觉得颗粒真的太难看了，细粉又多，真的不如摇摆出来的颗粒漂亮，他们还是习惯于使用摇摆制粒，那就摇摆吧，反正生产效率也挺高的，连我都学会了摇摆制粒的酒精加入量控制，好不好制粒，手一摸就感觉出来了，上机试一下，如果不行，半瓢酒精，保证好用，而且他们制不好粒的，我来搞，这不是挺好嘛，也算邪门了……另外一个难题就是用高效包衣机包糖衣，也是十分的煎熬……不过都不是什么解决不了的问题！
口服液就没那么好做了，关键是沉淀，沉淀，沉淀……实在没办法，老板要求先解决稳定性问题，生产过程澄明度明明合格啊，ph也没问题啊，难道醇沉控制的问题？不同的酒精浓度、不同的醇沉时间、不同的冷藏温度……加速稳定性试验，都不过关啊！
那就醇沉后再冷藏，冷藏过程加活性炭，还是不太理想。也不知道老板从哪里听来的新技术，说高速管式离心机可以替代醇沉工艺，不用酒精，不用醇沉，既减少了酒精用量，又减少了工艺时间，于是买了一台高速管式离心机，浓缩之前先对提取液进行管式离心，再过滤，很多悬浮物、固形物，都给离心出来了，看来效果不错，只是，最终，沉淀问题还是不能有效解决啊。
老板也是对我彻底失望了吧，高薪聘请了一个上海专家，专门研究解决沉淀问题，专家也有绝招儿，呵呵，口服液配好之后，用蛋清做絮凝剂，再用活性炭煮沸，过滤……好像效果蛮好啊……食堂天天吃炒蛋黄，吃的人都想吐了……说到食堂的伙食，有一段时间一家生物企业来我们这里委托加工什么动物的心脏提取物，食堂天天吃肉，也把人给吃腻味了……
专家就是专家，黑色沉淀问题似乎解决了，但是随之而来的，是灭菌后的絮状沉淀比较严重，虽然稳定性试验没有结块、结痂之类的沉淀……但是总之是澄明度还是有问题，颜色不太好看，不如别人做的清明透亮、闪闪发光，说白了就是卖相不好，吃了半个多月的蛋黄，这场蛋清实验，最后还是以失败告终！
不过专家也带来了一个研发新品，XX补血口服液，加了什么易吸收的铁剂，我反正不懂，最后申报了一个特殊食品什么的文号（肯定不是保健品文号）。专家离开后，我们受到启发，后来相继开发了好几个食字号，有片剂、颗粒、口服液……可惜都没有形成规模销售。
后来，我们还和XX中医药大学联合开发了十几个单味的中药配方颗粒，准确说，是喷雾干燥粉，细粉，溶解性极好，我还带着2大桶浸膏去常州的一家喷雾干燥机生产企业试喷，那时候所谓的配方颗粒才算刚刚起步，我们可能算是先烈吧，基本上没有铺开，最后，那些装成10g小袋的配方粉末，少部分拿回家当茶喝了，大部分，就这么，销毁了。
总之，口服液的沉淀问题，一直都是企业的一块心病，我也想了很多办法，都没有彻底解决，最终，还是老板偷偷请了生产同样品种的竞争对手的技术人员，人家来看了生产现场，一看批生产记录就笑了，你们这么老老实实做，是真傻还是假傻啊！你们做过药吗？没有……这样稳定性肯定不好了，再说，这样做你们赔得起吗？不赔掉底裤才怪呢！
（预知后事如何，且听下回分解）
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发表于 2018-8-28 23:45:15
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楼主
有时候找老中医开方，成药也是建议2-3倍吃
