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本帖最后由 为胜利而来 于 2018-12-18 08:48 编辑
又到一年一度的总结时刻，欧美药政官方检查2018年与往年有何异同？----海螺研习社的这个总结很有特色。
欧美GMP官方2018年检查汇总分析 原创： 海螺研习社主编 [url=]海螺研习社[/url] 昨天
又到一年一度的总结时刻，2018年和往年一样大事小事层出不穷。 暑假档期徐峥导演的《我不是药神》热播，吸引了全民对制药行业的关注，广大民众被科普了什么是仿制药。随后7月中旬长生生物内部实名举报，引发了轰动全国的疫苗事件，毕局长因此引咎辞职。 在新的药品违法行为举报奖励办法之下，内部举报持续发酵。重庆医工院被举报事件让不明真相的吃瓜群众激动了一阵。今年9月中国药监局加入了国家市场监督管理总局的大家庭，名字从CFDA变成了NMPA，但是频繁推出新规章制度的节奏依旧。 6月联邦制药拿了美国FDA警告信，10月华海被FDA给了进口禁令，11月齐鲁天和也被奥地利官方给了不符合报告。接着，年底一致性评价的大限也马上就要到来。 作为制药行业的我们，到底经历了什么？我们希望用我们传统的方式来记录下这个既普通又特殊的年份，寄期望于更加美好的明天。 一、2017~2018年度欧盟不符合报告分析
截至到2018年11月底，欧盟官方在2017和2018年度共公布了33份GMP不符合报告，笔者对于这些报告进行了简单的统计分析。 欧盟官方的检查数量从2016年度开始有了部分增加，相应的欧盟之外第三国的现场检查数量也等比例的增加，具体数据请见表1。但是，欧盟官方在现场检查资源增多之后，并没有向海外检查倾斜。综合表1的历史数据可以发现，欧盟官方出具的不符合报告的数量和比例都有减少的趋势。在检查总数量在2016年开始所有增加的情况下，可以得到欧盟官方的现场检查质量趋于宽松，或是制药行业的GMP管理水平有明显提高的结论。对比US FDA官方现场检查的情况可以发现，整个制药行业GMP管理水平变化不大。因此笔者推论近期欧盟官方检查与2014-2015年度相比出现了宽松的趋势。此外，由于欧盟官方对于欧盟之外第三国工厂的检查不可能做到和欧盟区域内工厂检查相同的覆盖范围和频率，只能基于风险评估和销售数量选择中高风险的第三国工厂进行检查检查。同时欧盟工厂的整体GMP水平在世界范围内相对处于较高的水准，所以第三国工厂检查的不合格率在最近3个年度一直保持在欧盟工厂的5倍左右。从某种程度上也证明了欧盟官方基于风险和销售量的检查选择模型是有效的。 表1：欧盟现场检查数量与不符合数量汇总 从图1可以看到，不符合报告涉及工厂的所在国家和上一年度的整体情况变化不大，33个拿到不符合报告的工厂来自于11个国家和地区。其中前五名的国家排名与上一年度相比没有变化，为印度、中国、英国、西班牙和巴西（意大利并列），分别有11家，6家，4家，3家和2家工厂。虽然从绝对数量上来说这五个国家的工厂排在前面，但是从图2中不符合报告相对于整体现场检查的占比可以看到，每个国家的情况各不相同。印度拿到不符合报告的工厂数量与排名2-3位国家的总和相当（11比10），但是由于欧盟官方对于印度工厂发起的现场检查数量也很庞大，所以最终的不合格率只是比整体第三国的检查不合格率高1-2倍左右，并没有不符合的绝对数量显示的这么夸张。中国工厂接受的欧盟官方检查数量比印度少一半左右，不合格率基本和印度的不合格率相当。由此看来，我国药品出口工厂的整体GMP管理水平在世界范围内进行比较还是存在差距的。希望通过我们大家的不断努力去逐步缩小这个差距。英国和西班牙在欧洲一直属于监管严格水平较高的成员官方，相应的检查次数也较多，因此不符合报告涉及厂家分别达到了4家和3家。检查的严格程度从检查的不合格率也体现出来 ，英国和西班牙工厂的不合格率比整体的不合格率稍高一些。最令人吃惊的不合格率数据出现在巴西工厂，2016-2017年度和2017-2018年度的不合格率分别高达25%和40%，分别为8次检查2次不符合和5次检查2次不符合。因为巴西是个药品出口的小国，所以目前欧盟官方投入到用于巴西工厂现场检查的资源还是极其有限的。但是从目前欧盟官方检查的结果来看，巴西工厂的GMP水平令人担忧。对于这样糟糕的检查结果，不知道欧盟官方是否会加大对于南美工厂的监管力度，让我们拭目以待。
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81封警告信中共有280条缺陷，主要分布请见图25。其中QA系统缺陷147项，QC系统缺陷82项，分别占总缺陷的53%和29%。虽然这QA和QC仍然还是缺陷数量最多的两个系统，但是其比重与相比2017年度有很大的变化，QA系统缺陷从上一年度的32%增加到了53%，QC系统缺陷却从40%降低到了29%。从笔者在今年经历的FDA检查来看，FDA检查官对于QA系统，特别是文件和记录的管理，工厂的调查能力，CAPA有效性和OOS处理等方面的关注度在增加，这个趋势是值得我们大家关注的。在汇总数据时笔者发现不同类型的工厂之间，缺陷的类别区别越来越明显。一方面，某些国家和地区的工厂（例如日本），以及一些中小型企业对于数据完整性还没有清晰的概念和必要控制，所以还是会在警告信中看到数量不少的数据完整性相关的缺陷。在2018年的警告信中，共有14封含有数据完整性相关的缺陷，占81封警告信的17%，相比2017年的24%。虽然呈现了减少的趋势，但是整体上占比还是接近1/5，比例还是不低的。另一方面，那些比较成熟国家和中大型企业已经建立了数据完整性的基本管理系统，相关的控制措施也比较完善了，因此很多的偏差、OOS和异常事件都在FDA检查时暴露出来了。相对于暴露出来的这些问题，工厂的调查能力，CAPA制定的合理性和有效性却没有相应地及时跟上，所以导致了警告信中QA系统的缺陷比例急剧增加。其中调查不彻底的相关缺陷，从上一年度的20%增加到了26%；CAPA无效的相关缺陷从3%增长到了5%，OOS管理的相关缺陷从5%变到了22%。这也给我们中国企业两个提醒：第一，FDA并没有放松对于数据完整性的要求和监管，那些还抱有侥幸心理，不舍得在相关硬件和人员上进行投入的有出口美国产品的中小企业，需要谨慎决策。如果不愿放弃美国市场，那该花的钱，该招的人，是节省不了的。第二，已经符合数据完整性要求的企业，也不要盲目乐观，觉得自己可以一劳永逸了。符合数据完整性的系统的后续运行和维护，产生的数据的管理，出现异常数据的调查和CAPA，是需要这些企业持续的投入和关注的。与此类问题相关的缺陷，已经多次在我们海螺研习社解读的483中出现了，如有兴趣的读者可以翻看相关483解读。
总结到位，内容精彩，文章很长，详情请见如下：
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发表于 2018-12-18 08:47:15
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