固体含量谜题

chemstar

再做工艺验证的时候发现，混合结束在混合球内取样、放料至周转桶后取样，各取样点分别检测含量、计算平均值和RSD值。出现的怪现象是在不同阶段RSD是合格的，但混合球的平均值与周转桶的平均值总存在差异，有时是前者高于后者5%，有时有反过来低5%。

有什么可能的原因呢？

国翔医药成功

压片合格，总混含量却不合格，为什么？

案例：某项目的一次检验结果汇总见表1。预混工序的混合均匀性合格、总混工序含量差异很大，不合格，按理论片重压片后含量均匀度合格。

为什么会出现这种现象呢？作者试做以下分析，不当之处，敬请指正。
粉体有两种性质：流动性和离析。我们在研发中有时候对颗粒的流动性关注较多忽视了离析现象。
离析是指具有相同性质的颗粒(大小、成分、密度、弹性、静电荷等)在指定的设备或生产过程中优先聚集而分成不同区域的现象。离析现象有时会显著影响API的局部浓度，导致混合均匀度或含量均匀度问题。
只要粉体发生了移动，离析现象就可能出现，例如：
（1）  在使用取样工具在混合器中进行取样时，在取样位置处的物料由于取样工具的移动可能会发生离析现象。由于混合物料是由含有API的颗粒、润滑剂或者崩解剂组成的细粉，因此，颗粒和细粉不总是按一定的比例被收集到取样器中的。
有时候所取到的样品整体混合均匀性会被稀释（细粉多）或浓缩（细粉多），因此，就不能代表整批样品的真正的均匀性。由取样器在取样过程中引起的离析现象是很常见的偏差，结果会导致BU数据不合格。
（2）   将总混物料从混合器中卸料（出料），转移到容器中进行下一步工序时，物料受到外力震动、空气流动的影响，产生移动，那么混合物料就可能会发生离析现象。
与评估粉体流动性不同，目前还没有很好的方法来评估是否已经发生了离析现象，而往往需要在生产工序的各个相关阶段之前、中、后考虑并监控流动性、混合均匀度等指标，确保物料符合后续要求，例如：
（1）总混前步骤的考虑
对于粉末直接混合的情况，需要了解主药、辅料的物理特性，如粒度（粒度分布）、密度、外部形态（如是条形、片形、粒状还是球形的），必要时可能进行粉碎。如果选择粉碎，那么还需要研究粉碎机的类型（微粉还是普通粉碎）、筛网孔径等。
对于经过制粒的物料，需要考察其对湿度的敏感性和保存时间。有的物料容易吸湿，入股长时间在不合理的湿度条件下放置，可能会引起流动性降低。随着保存时间的延长，物料可能会发生结块，影响流动性，因此需要确定最佳的保存时间和保存条件。
此外，制粒后物料的形状、含水量、颗粒分布等也会影响流动性，进而引起离析现象。假设出现了离析现象，可以采用逆推的方法，考虑前面参数的影响，如黏合剂用量和加入方式、干燥时间、干燥温度、筛网孔径等。
（2）总混阶段的考虑
对于低剂量药物，尽管混合前的工序可以尽量保证混合均匀性，但是后期总混阶段仍然可能出现不均匀的情况。在混合阶段，设备的混合参数是重要的参数之一，常见的问题是混合不充分（insufficient blending）和过度混合（over blending），这其中的参数包括确定混合转速和最佳的混合时间，通常对于流动性好的物料，转速高利于混合，对于粘性物料，转速低易于混合。
混合时间也不是越长越好，时间短混不匀，时间长可能出现离析现象。此外，混合设备的类型也是一个重要参数，如混合设备的形状、体积。常见的混合设备有几下几种类型。混合时，如果物料所占设备的体积较大，混合较困难，因此需要优化最佳混合体积。
（3）取样阶段的考虑
取样是个很大的挑战，因为任何取样工具都有其缺点，如停机取样、每次产生的数据少、产生位置偏差、发生离析现象。为了减少取样偏差，往往需要增加取样点数量，如n=5、10、20等。此外，有的物料容易发生静电吸附，如采用塑料袋盛装可能会出现吸附，因此需要注意盛装容器的不同材质（如不锈钢或玻璃）对含量的影响。
（4）压片阶段的考虑
在压片阶段，如果发现含量均匀度问题，那么应考虑料斗处是否有离析的可能，如果存在，可考虑改进漏斗的设计，减小离析的现象发生。

山顶洞人

chemstar 发表于 2019-1-16 08:05
但是QC总是拿标准品的数据没有异常来说检测没问题。如何挑战QC呢？

平行试验，一份样品，多次测定，不同样品，同一次测定，不同实验员测定，我指的是样品处理步骤。
不怕不识货，就怕货比货，而且自己和自己比，更有说服力，拿个标准品说事，就是掩盖其它检测环节的缺陷。

jxnu2006

混合球取样后继续混吗？

JL052

你的主要成分含量占比是多少？
5%的差距好像已经很大了
哪怕是80%~90%的主药

国翔医药成功

看这篇文章对您有无启发

山顶洞人

国翔医药成功 发表于 2019-01-10 14:38
压片合格，总混含量却不合格，为什么？

案例：某项目的一次检验结果汇总见表1。预混工序的混合均匀性合格、总混工序含量差异很大，不合格，按理论片重压片后含量均匀度合格。

为什么会出现这种现象呢？作者试做以下分析，不当之处，敬请指正。
粉体有两种性质：流动性和离析。我们在研发中有时候对颗粒的流动性关注较多忽视了离析现象。
离析是指具有相同性质的颗粒(大小、成分、密度、弹性、静电荷等)在指定的设备或生产过程中优先聚集而分成不同区域的现象。离析现象有时会显著影响API的局部浓度，导致混合均匀度或含量均匀度问题。
只要粉体发生了移动，离析现象就可能出现，例如：
（1）  在使用取样工具在混合器中进行取样时，在取样位置处的物料由于取样工具的移动可能会发生离析现象。由于混合物料是由含有API的颗粒、润滑剂或者崩解剂组成的细粉，因此，颗粒和细粉不总是按一定的比例被收集到取样器中的。
有时候所取到的样品整体混合均匀性会被稀释（细粉多）或浓缩（细粉多），因此，就不能代表整批样品的真正的均匀性。由取样器在取样过程中引起的离析现象是很常见的偏差，结果会导致BU数据不合格。
（2）   将总混物料从混合器中卸料（出料），转移到容器中进行下一步工序时，物料受到外力震动、空气流动的影响，产生移动，那么混合物料就可能会发生离析现象。
与评估粉体流动性不同，目前还没有很好的方法来评估是否已经发生了离析现象，而往往需要在生产工序的各个相关阶段之前、中、后考虑并监控流动性、混合均匀度等指标，确保物料符合后续要求，例如：
（1）总混前步骤的考虑
对于粉末直接混合的情况，需要了解主药、辅料的物理特性，如粒度（粒度分布）、密度、外部形态（如是条形、片形、粒状还是球形的），必要时可能进行粉碎。如果选择粉碎，那么还需要研究粉碎机的类型（微粉还是普通粉碎）、筛网孔径等。
对于经过制粒的物料，需要考察其对湿度的敏感性和保存时间。有的物料容易吸湿，入股长时间在不合理的湿度条件下放置，可能会引起流动性降低。随着保存时间的延长，物料可能会发生结块，影响流动性，因此需要确定最佳的保存时间和保存条件。
此外，制粒后物料的形状、含水量、颗粒分布等也会影响流动性，进而引起离析现象。假设出现了离析现象，可以采用逆推的方法，考虑前面参数的影响，如黏合剂用量和加入方式、干燥时间、干燥温度、筛网孔径等。
（2）总混阶段的考虑
对于低剂量药物，尽管混合前的工序可以尽量保证混合均匀性，但是后期总混阶段仍然可能出现不均匀的情况。在混合阶段，设备的混合参数是重要的参数之一，常见的问题是混合不充分（insufficient blending）和过度混合（over blending），这其中的参数包括确定混合转速和最佳的混合时间，通常对于流动性好的物料，转速高利于混合，对于粘性物料，转速低易于混合。
混合时间也不是越长越好，时间短混不匀，时间长可能出现离析现象。此外，混合设备的类型也是一个重要参数，如混合设备的形状、体积。常见的混合设备有几下几种类型。混合时，如果物料所占设备的体积较大，混合较困难，因此需要优化最佳混合体积。
（3）取样阶段的考虑
取样是个很大的挑战，因为任何取样工具都有其缺点，如停机取样、每次产生的数据少、产生位置偏差、发生离析现象。为了减少取样偏差，往往需要增加取样点数量，如n=5、10、20等。此外，有的物料容易发生静电吸附，如采用塑料袋盛装可能会出现吸附，因此需要注意盛装容器的不同材质（如不锈钢或玻璃）对含量的影响。
（4）压片阶段的考虑
在压片阶段，如果发现含量均匀度问题，那么应考虑料斗处是否有离析的可能，如果存在，可考虑改进漏斗的设计，减小离析的现象发生。

都被说完了

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chemstar

jxnu2006 发表于 2019-1-10 09:23
混合球取样后继续混吗？

不了

chemstar

山顶洞人 发表于 2019-1-10 16:08
都被说完了

我的问题是含量都是合格的、混合也显示是均匀的（RSD），仅仅是混合器取样与周转桶取样之间相差5%。顺带说一下，我们的取样点是十个。

我们的现象用通俗一点的话来说就是有时候放料过程5%API不知道去哪里了，有的时候又多出5%来了。

百思不得其解。

chemstar

国翔医药成功 发表于 2019-1-10 14:38
压片合格，总混含量却不合格，为什么？

案例：某项目的一次检验结果汇总见表1。预混工序的混合均匀性合 ...

这篇文章说的是含量均匀度达不到要求的事，而我们遇到的是含量均匀度好的事。

jxnu2006

chemstar 发表于 2019-1-11 08:03
不了

混合球的含量高还是放料到周转桶的含量高？

chemstar

两种情况都有

山顶洞人

chemstar 发表于 2019-01-11 13:07
两种情况都有

考虑是检验误差吧，是平行测试吗？百分之五的含量损失，这可太夸张了

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山顶洞人

chemstar 发表于 2019-01-11 13:07
两种情况都有

你最好提供详细的数据，不太可能高了低了都是百分之五

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dengjianyyy

还可以从检验方法的重复性和重现性方面进行调查。

剑魔

有没有关注过含水量的差异

fam1971

有时前者高，有时后者高，而且没有规律性的话，我想更应该从检测数据准确性上去调查。

无名之辈

要么就是实验室误差，要么就是颗粒分层。API就那么多，不会多也不会少

寂寞雨中行

看看讨论也是有益处的

风中的银杏

学习了 大神

chemstar

fam1971 发表于 2019-1-15 15:08
有时前者高，有时后者高，而且没有规律性的话，我想更应该从检测数据准确性上去调查。

但是QC总是拿标准品的数据没有异常来说检测没问题。如何挑战QC呢？