AI医疗器械未来已来

毒手药王邓智先

【“聚焦AI医疗器械”系列报道之三】应用场景完善 迭代速度加快
AI医疗器械未来已来
    □ 胡咏梅   

    医学人工智能（AI）对整个医疗产业产生的影响无疑是革命性的。各应用场景下AI公司开发的产品和服务，不仅使传统医疗生产活动成本降低、效果增强，而且为医疗相关产业链带来新变化乃至革命性变化。近年来，作为AI的重要应用方向之一，AI医疗器械领域产业化步伐加速推进，企业数量、投融资规模快速增长，行业巨头持续深化布局。可以断定，未来AI医疗器械产业整体发展趋势是大步向前的，算法模式将不断成熟，应用场景不断丰富，应用产品迭代速度不断加快，产业投融资和人才进一步聚集，创新创业进一步活跃。

    应用场景不断丰富

    AI医疗领域最核心的要素是应用场景。场景大于数据，数据大于算法。目前，医疗AI公司提供的应用场景主要包括虚拟助理、医学影像、辅助诊疗等，其中疾病风险管理和医学影像最为热门。多数公司并不仅仅开发应用场景，其提供的服务往往具有多元性。

    虚拟助理  医疗领域中的虚拟助理属于专用（医用）型，基于特定领域的知识系统，通过智能语音技术和自然语言处理技术，实现人机交互，目的是解决使用者某一特定的需求。目前国内有10多家公司提供虚拟助理服务，主要解决语音电子病历、智能导诊、智能问诊、推荐用药等需求。

    医学影像  目前国内有40多家公司提供医学影像服务。医学影像应用场景主要运用计算机视觉技术解决病灶识别与标注、靶区自动勾画与自适应放疗、影像三维重建等问题。例如影像三维重建产品，可在3D可视化的环境下，帮助医生进行术前规划，确保手术的顺利进行，推进数字化医疗个性化、精准化。

    辅助诊疗  辅助诊疗主要应用在医疗大数据辅助诊疗和医用机器人两个方面。在目前开发的医疗大数据辅助诊疗应用中，IBM Watson最为成熟，可在17秒内读取近4000本医学专著、近70种治疗方案、近25万篇论文、10万余份临床报告、6万余次试验数据，可为多种癌症提供辅助诊疗。

    健康管理  健康管理应用场景主要包含智能体检、营养学、精神健康管理等子应用场景。智能体检场景主要表现为结合智能穿戴设备等硬件设备提供的健康类数据，利用AI技术分析用户健康水平，并通过行为干预，帮助用户养成良好的生活习惯。

    医院管理  医院管理主要指针对医院内部、医院之间各项工作的管理，包括病历结构化、分级诊疗、DRGs（诊断相关分类）智能系统、医院决策支持的专家系统等。目前国内20多家提供医院管理服务的公司业务大多集中于病历结构化服务。

    辅助医学研究平台  该平台是利用AI技术辅助生物医学相关研究进行医学研究的技术平台，是公司深化与产业链相关机构合作、实现产品转换的重要手段。

    随着算法和数据的进一步发展，以及相关监管机制和配套法律的进一步完善，AI医疗器械的应用场景将不断丰富和完善，产品落地迭代速度将进一步加快。以辅助诊疗应用场景为例，有关基因数据、代谢数据、表型数据将会整合到同一平台，从而实现更高级别的分析诊疗，而医疗机器人将在手术机器人、康复机器人、辅助机器人、服务机器人四方面大范围落地。

    市场发展前景无限

    技术的突破成为推动产业升级的核心驱动力，随着深度学习算法逐步实现视觉识别和语音识别，AI技术正式启动商业化和产品化。互联网和物联网特别是移动互联网的飞速发展，使线上产生的数据呈现爆炸增长。我国“互联网+医疗”从信息服务阶段发展到咨询服务阶段，再到诊疗服务阶段，保留了大量电子病例数据和电子健康数据，为我国快速发展AI医疗器械奠定了良好的数据基础。

    AI在医疗领域的应用，创造了医疗产业链的新模式，也形成了市场需求和相关企业新的增长突破点。医疗AI公司因其技术与服务的刚性需求，也为解决方案提供商带来了新的服务方案和商业机会。国内AI公司将从战略层面进一步与掌握成熟算法模式的国外公司合作，共同开展基于中国市场环境的模型训练和产品开发，不断加速产品化和产品落地速度。资金雄厚的行业巨头也将通过战略投资、资产并购等方式，直接获得整个技术与产品研发部门。

    需要提出的是，只有使研究成果尽快进入临床，并获得大范围应用，给医疗带来切实改进，才能撑起医疗AI公司的估值。但产品真正落地到大规模市场推广的周期有多长，目前仍是未知数，这个周期内会有一大批公司创业失败或业务转型。

    创新企业快速增长

    据不完全统计，截至2017年7月，我国共有医疗AI企业约139家，主要分布于北京、上海、深圳、杭州、武汉等科技创新高地城市（约占75%），特别是北京达到58家，约4成医疗AI企业集中落地在北京。目前，国内以阿里、百度、腾讯等为代表的互联网行业巨头，以科大讯飞等为代表的科技企业和研发机构争相利用各自在领域积累的行业经验，介入AI医疗器械领域，拓展行业布局。例如：阿里云ET医疗大脑，采用深度学习技术，通过海量的数据作为示例来训练机器完成特定任务，由计算机通过学习病例数据来提升医术；2017年8月，腾讯发布了一款AI 医学影像产品——腾讯觅影，辅助医生对早期食道癌进行筛查，未来也将支持早期肺癌、糖尿病性视网膜病变、乳腺癌等病种；作为中国智能语音与AI产业的领导者，科大讯飞主要围绕智能语音、医学影像、辅助诊疗系统三大领域发展业务。

    创新企业的快速增长亟须大量专业人才。目前国内已有37个高校设立了智能科学专业，7个高校成立了机器人学院，60余个高校在建机器人专业，海归AI人才补充了全行业人才的5%左右，医疗AI产业人才数量将在未来几年呈现爆发式增长。这些人才极有可能进入AI创业浪潮，AI创业公司的数量也将不断增长。

    虽然与发达国家相比，我国在AI医疗领域仍有一定差距，但我国在基础研究、人才、政策、市场方面有独特优势，并有望快速催生和发展出一大批AI应用行业。具体到AI医疗器械产业，该领域已经有了一定产业基础，未来发展趋势向好。促进产业发展需要政府、行业、企业各方面的努力，政府要加强市场监管、行业管理和配套法律法规建设，帮助打破产业壁垒，加强产业协同，提高产业发展水平，切实服务技术创新和产品落地；企业要勇于创新，开创合理的商业模式，积极调动医生深入参与，提升应用黏附性与持续性，切实提升产品可靠度，积极培育受众市场，以此共同促进医疗AI产业平稳健康发展。

    （本文入选《中国医疗器械行业发展报告（2018）》，作者系国药集团医疗器械研究院执行副院长）

毒手药王邓智先

深度学习，AI医疗器械“学然后知不足”
    □ 彭亮     

    机器学习（ML）是人工智能的核心领域，专门研究计算机模拟人类学习行为的方法。深度学习（DL）于2006年正式提出，作为新一代人工智能技术的代表引领了本次人工智能热潮，几乎成为人工智能的代称。深度学习实为人工神经网络算法，特征提取无须人为干预自动完成，是基于海量数据和高算力的黑盒算法。

    人工智能医疗器械，是使用人工智能技术的医疗器械，包括人工智能独立软件和人工智能软件组件。人工智能技术在医疗器械的应用主要包括前处理（如成像速度提升）、流程优化（如一键操作）、常规后处理（如图像分割）、辅助决策（如辅助筛查、辅助识别、辅助诊断、辅助治疗）等方面，能够提高诊治的准确性和效率，降低医生误诊漏诊率和工作强度，具有良好的临床价值和应用前景。

    在我国，使用传统人工智能技术的医疗器械已有多款产品注册上市，如乳腺癌、肺结节、结肠息肉等辅助识别软件和心电分析软件。而使用深度学习等新一代人工智能技术的医疗器械典型产品有眼底照片糖网辅助筛查软件、CT图像肺结节辅助识别软件、病理图像辅助识别软件，目前仍主要处于研发、检测、临床试验阶段。

    深度学习虽然在商业领域已取得成功，但在医学领域应用还存在诸多问题。由于医学是经验科学，本身存在着不确定性和开放性，决策路径复杂，简单将商业成功经验移植到医学场景并不能达到预期效果。

    首先，深度学习是个“黑盒”，可解释性差。医生知其然但不知其所以然，影响后续医疗活动的开展，特别是长期使用产生依赖性之后较难发现产品出错。

    其次，深度学习以数据为基础，但医疗数据不能完全代表临床决策要素，同时其反映的是数据之间的相关性而非因果性，需要权衡对于医生临床决策的影响及其受益与风险。

    第三，深度学习需要大量高质量数据进行训练，满足相应条件的医疗数据相对较少。一是医疗数据较为复杂，具有多维度特征，增加数据标注和算法训练确有难度；二是医疗数据相对封闭，数据产权关系不清，数据获取较为困难；三是医疗数据需要人工标注形成标签以供训练，人为因素影响严重。

    最后，训练数据缺乏多样性，数据量不足，缺乏鲁棒性设计，导致算法泛化能力弱，重复性和再现性差，临床难以落地和推广。

    因此，只有在数据质量控制、算法泛化能力以及临床使用风险等方面扎实做好工作，才能保证深度学习医疗器械的安全性和有效性。此外，需要数据驱动与知识驱动相结合，以提升深度学习的可解释性。

    （作者单位：医疗器械技术审评中心审评一部）

毒手药王邓智先

AI辅诊发展需更精细的技术规范
    □ 周越   

    当前，“医疗+AI”市场需求巨大。在传统的医疗行业中，医疗资源有限、医生培养周期长一直都是难以彻底解决的问题。随着技术的革新，智能医疗为解决这一问题带来了希望。例如，通过AI辅诊系统，医生可以大幅削减读片的时间成本，提高效率，减少漏诊，拓展思路，提升诊断的客观性和准确性。这也将进一步提高基层医院和医务人员的能力，让患者在二三线城市的医院或者基层医疗机构即能享受三甲医院的医疗服务。

    用技术手段赋能医疗行业，带来医疗效率和质量的提升，为人民群众提供公平、普惠的医疗健康服务，离不开政策的支持、规范和引导。

    2017年，工信部印发了《促进新一代人工智能产业发展三年行动计划（2018-2020年）》，针对现阶段热门的医疗影像辅助诊断系统制定了具体的发展目标：推动医学影像数据采集标准化与规范化，支持脑、肺、眼、骨、心脑血管、乳腺等典型疾病领域的医学影像辅助诊断技术研发，加快医疗影像辅助诊断系统的产品化及临床辅助应用。到2020年，国内先进的多模态医学影像辅助诊断系统对以上典型疾病的检出率超过95%，假阴性率低于1%，假阳性率低于5%。

    原国家卫生计生委也就AI辅诊技术制定了管理规范。在其发布的《人工智能辅助诊断技术管理规范(2017年版)》和《人工智能辅助治疗技术管理规范(2017年版)》中，对医疗机构及其医务人员应用AI辅助诊断和治疗技术提出了极具操作性的要求，具体包括医疗机构的硬件设施、医务人员的资质要求以及技术管理和培训管理制度等。

    这些政策都为医疗人工智能的技术规范与发展提供了更清晰的指导和支持。

    相较于其他领域的AI产品，医疗AI产品将对医生的诊断和决策产生一定的导向作用，一旦出现失误则可能危及患者的生命和健康。因此，如何在国家对AI发展提出纲领性指导的基础上，进一步针对AI辅诊产品在具体临床应用上的技术予以规范，是行业亟须解决的重要问题。

    近日，广州市标准化促进会批准发布了团体标准T/GZBC 8-2019《肺结节人工智能辅助诊断系统技术要求》，其中对AI辅诊系统的功能、性能、安全及质量提出了诸多要求，这无疑对促进肺结节人工智能辅助诊断系统市场的持续健康发展具有促进作用。

    随着人工智能的发展与创新，人们的生产和生活发生了剧变，针对医疗人工智能的规范要求应既兼顾医疗行业和人工智能两者的特殊性，又要及时提出、更新技术规范要求，进一步促进医疗行业的智能化和人工智能应用的多元化。在这个过程中，需要监管部门与企业双方的共同努力。

毒手药王邓智先

进口替代+基层放量
我国骨科医疗器械增长提速
    受到供给端产品多样性、中低端市场竞争激烈、手术医生不足等因素影响，长期以来，我国骨科医疗器械行业增速一直慢于医疗器械行业整体增速。

    但2018上半年，骨科医疗器械上市公司开始显露业绩增长提速迹象，这与城市进口替代和基层市场放量有密切关系。

    医保控费加速进口替代进程

    城市基本医疗保障体系分为城镇职工医保与城镇居民医保两类。相比城镇职工医保，城镇居民医保缴费与报销额度相对较低。2016年以后，随着全国医保体系覆盖人群的增加，城镇居民医保参保人数激增。在城市医保控费压力下，未来，价格低廉的优质国产骨科医疗器械有望实现城市市场的部分进口替代。

    从国内供给侧角度而言，国产医疗器械的整体发展也为城市医疗器械市场的进口替代提供了可能。近年来，随着国内创新氛围的提升，小型医疗器械公司完成初始资本积累后不断增加研发投入，国产医疗器械的上市数量与质量都有所提升。国产医疗器械已经进入一个较快的发展阶段。

    此外，国产医疗器械近期在高端市场也出现增长，这一方面源于国内医疗器械技术水平的大幅提升，另一方面与当前严格控制的医保报销政策有关。未来，国产医疗器械凭借优异的性价比将更加受到医院和患者的青睐。

    分级诊疗推动基层市场放量

    2015年5月，国务院办公厅发布《关于城市公立医院综合改革试点的指导意见》，首次将分级诊疗上升到制度层面。随着近两年相关政策的出台实施，分级诊疗已在基层市场取得一定突破。

    近年来，基层医院骨科基础类手术入院人数有明显的提升。相较于三级医院入院人数增速的放缓，基层医院入院人数增长较快，骨科领域县级医院的入院人数近几年有明显提升。据统计，2011～2016年，县级医院创伤类骨折手术入院人数复合年均增长率为14.30%，而城市医院为-8.71%；县级医院脊柱类椎间盘疾病入院人数复合年均增长率为37.30%，而城市医院则为6.07%。

    预计，随着分级诊疗的推进，部分骨科手术正在逐步向基层医院集中，国产骨科医疗器械公司将受益于这一基层市场放量的进程。

    （据中金公司）

毒手药王邓智先

中医医疗器械产业迎利好
四部门印发创新指导意见
    本报北京讯  （记者落楠）  近期，国家中医药管理局、科技部、工业和信息化部、国家卫生健康委员会联合印发《关于加强中医医疗器械科技创新的指导意见》，以加强中医医疗器械科技创新，提升中医医疗器械产业创新能力。

    指导意见要求，针对当前中医医疗器械的临床服务需要与产业发展需求，以突破核心技术与研发重大产品为重点，加强医教研企多学科、跨行业协同创新，在中医理论的指导下，充分应用现代科学技术，推动高端中医医疗器械的研究、开发、生产和应用，提升中医医疗器械产业自主创新能力，填补中医医疗器械产品空白。

    指导意见还提出多项保障措施，包括衔接有关科技计划（专项、基金等）项目支持，支持建设一批中医医疗器械重点研究室、科技园区等。

毒手药王邓智先

   为什么要拍《中国麻醉》这部纪录片？科曼医疗总裁易明生坦言：“纪录片的拍摄缘于一个商业构想，但在项目实施过程中，我们被中国麻醉科医生的专业精神和无言奉献深深触动，于是决定增加投资，并作为公益宣传片无偿供教学使用和公众观看。中国麻醉装备如此快速发展，离不开中国麻醉的学术发展和麻醉科医生技术水平的提升。”

    □　张小岑  

    “麻醉”这个词，大家并不陌生。但真正了解麻醉科医生工作的人却凤毛麟角。

    到底什么是麻醉？麻醉科医生究竟有什么作用？对于这些问题，在深圳市科曼医疗设备有限公司制作的纪录片——《中国麻醉》中都能找到答案。该片上线首日观看量就超过30万人次。

    守护生命的最后一道防线

    《中国麻醉》开篇就以抢救室里的紧张气氛将观众的心提到了嗓子眼。一场大多数人极少看到的心肌梗死抢救场景拉开了纪录片的序幕，也真实展示了深圳市人民医院麻醉科医生的日常工作状态。

    镜头拉开，另一个场景展现在观众面前：2000多千米外的辽宁省盘山县人民医院手术室内，一位剖宫产大出血的产妇正在接受抢救。好在经过产科医生与麻醉科医生10个小时的共同努力，产妇有惊无险。

    一南一北，一家三级甲等医院，一家县级医院。不同的地域时空，却上演着相同的现代医学与死神的赛跑。

    据资料统计，2018年我国手术量已突破6000万人次，占全球手术总量的1/7。每年手术量达到10万人次以上的医院至少有10家。每一天、每一间手术室里都在上演生与死的博弈，而在这些冲锋陷阵的医务工作者中就有近8万名中国麻醉科医生。

    麻醉科医生究竟是干什么的？

    空军军医大学西京医院原院长、时任中华医学会麻醉学分会主任委员的熊利泽在纪录片中回答：“麻醉科医生是看着患者‘睡觉’的那个人。”患者“入睡”后，对其的所有保护只能靠麻醉科医生来执行。从这个意义上说，麻醉科医生是守护生命的最后一道防线。

    人们常常误以为麻醉科医生只是让你不痛的那个人，实际上，在手术的整个过程中，麻醉科医生的地位举足轻重，他们负责监测患者的生命体征，保护患者的重要脏器，守护患者的生命安全。

    捍卫生命的平等与尊严

    熊利泽介绍，麻醉学发展的第一个里程碑是麻醉术的发现使得手术从痛苦变为无痛；第二个里程碑是实现了安全麻醉，从20世纪20年代到80年代，安全麻醉成为世界医学界努力的共同目标；而第三个里程碑则是由中国麻醉学专家提出的“从麻醉学到围手术期医学”，即将麻醉科医生的目光从单点的术中麻醉投向术前、术中和术后，从关注手术安全延伸到关注患者术前评估、术后的长期转归及顺利康复。

    “这一具有里程碑意义的理念重新定义了麻醉的概念与内涵，为延长患者存活时间、改善患者预后提供了新思维。”熊利泽表示。对于中国麻醉学在世界麻醉学术界的地位，他充满自信，这份自信来自于中国麻醉临床技术在对抗疑难杂症挑战中锻造的世界一流水平，更来自于中国麻醉为医疗技术发展提供的保障。

    在长达一年的拍摄中，《中国麻醉》总导演陈远忠带领摄制团队走遍全国近40个城市、60余家医院，采访了100多位医生和专家，拍摄手术200多台，获得来自麻醉一线的众多珍贵资料……而这些都印证了一个事实：现代外科的发展离不开现代麻醉学的发展。

    中国麻醉临床技术的快速进步改变了数千万患者的命运，让原本无法施行手术的疑难危重患者获得了手术的机会。

    在上海复旦大学附属中山医院的一例食道癌和肺癌联合手术中，麻醉科主任仓静娴熟地在患者第七第八胸椎之间的椎间隙穿刺置入硬膜外导管，这一技术有效降低了患者术后呼吸道并发症和吻合口瘘的发生率……

    深圳市人民医院的产房里，麻醉科医生刘喜为年轻母亲梁丽娜进行了分娩镇痛，让她在无痛中顺利产下一名健康的女婴……

    中国人民解放军总医院麻醉科主任米卫东在片中说：“我们曾经为一位109岁的骨折患者，以及一位99岁的全胃切除者成功进行了术中麻醉。”

    郑州大学第三附属医院麻醉科主任姜丽华自豪地说：“我们已经培养出一批年轻的麻醉科业务骨干，对体重150千克的产妇施行椎管内麻醉，可以一针成功。”

    这些麻醉科医生默默地为捍卫生命尊严做出了巨大的努力。

    解决人类的“切肤之痛”

    从疼痛门诊到手术室，从危重症医学科到介入诊疗、超声诊疗，《中国麻醉》让公众认识到，在就诊人数呈几何级增长的形势下，“舒适医疗和快速康复”正在成为医疗发展的趋势，麻醉技术在其中起到了重要作用。自现代麻醉学诞生以来，麻醉药物与设备的每一次重大创新都为手术方案带来变革。中国麻醉产业的进步，更为世界医疗发展带来了新的动力。

    镜头中，一个由科学家、临床医生、人工智能工程师组成的研发团队正在对一款全新麻醉设备进行概念设计。

    在过去数十年，手术发生的最大变化之一是监护设备的迭代更新大幅度降低了患者的死亡率。以科曼医疗为代表的中国麻醉设备研发企业为手术室提供了世界一流的解决方案，更为提高优秀国产医疗设备的可及性、促进优质医疗资源下沉不懈努力。科曼、恒瑞、人福等民族企业，正在为中国麻醉做出自己的贡献，并开始在世界舞台崭露头角。

    科曼医疗董事长易勇表示：“中国麻醉设备在小儿专用麻醉机、麻醉监护信息集成系统等细分领域已经实现突破，中国医疗器械企业在自主创新的道路上正在加速奔跑。”

    如今，不满足于传统麻醉技术理念的科曼医疗正在探索如何更好地将人工智能与麻醉技术融合，以实现新一代产品的智能化突破。

    13亿多人口的体量，为中国麻醉产业发展提供了广阔的市场。医疗研发机构和企业在麻醉领域的投入日益加大，中国麻醉学的发展为全国范围内医疗水平的均衡发展提供了保障。

    从高原到海滨，从城市到乡村，960万平方千米的穿越，365天的时光流转，见证了我国麻醉学科的迅猛发展，也见证着无数麻醉科医生技术水平的提升。

毒手药王邓智先

美国FDA警告：
紫杉醇药物洗脱产品存在使用风险
    □ 孙嘉伟

    1月17日，美国食品药品管理局（FDA）发布了一封致心血管医师的风险警示信，提出“紫杉醇药物涂层球囊和紫杉醇洗脱支架治疗外周动脉疾病可能增加死亡率”。

    最近《美国心脏协会杂志》（JAHA）上发表了一项随机试验Meta分析的研究结果，其中提到与对照组（非涂层球囊或金属裸支架）相比，使用紫杉醇药物涂层球囊和洗脱支架治疗下肢外周动脉病（PAD）后，患者死亡风险增加。

    FDA根据此项研究结果建议相关外周血管介入医师，应按照现行护理标准，继续监测使用紫杉醇药物涂层球囊和紫杉醇洗脱支架治疗的患者；在临床决策中，需要与患者讨论PAD的所有可用治疗方案的风险和好处；报告使用紫杉醇药物涂层球囊和紫杉醇洗脱支架所发生的任何不良事件或疑似不良事件。

    据悉，FDA正在评估现有的长期随访数据，以确定是否存在与紫杉醇药物洗脱产品相关的长期风险。这将包括对已批准的美国紫杉醇药物涂层球囊和紫杉醇洗脱支架的研究，以及其他可用数据集的长期随访数据。

    但目前FDA认为，根据其批准的适应证，使用紫杉醇药物涂层球囊和紫杉醇洗脱支架的受益依旧大于风险。

    点评

    Meta的分析其实存在几个局限性：首先，该研究未纳入膝下动脉患者的研究数据，这些患者的死亡率相对较低；第二，由于产品的特殊性，这类临床试验几乎无法采用双盲，研究者可能会受分组的潜在影响；第三，受试者的生活习惯以及其他合并症（如高脂血症、高血压或糖尿病）等没有纳入研究数据收集分析，因此，可能无法深入探讨未检测到的异质性来源。

    尽管此项研究可能存在一定的偏颇，但是我们也要对此风险提高警惕。我国药品监管部门应加强对紫杉醇药物涂层球囊和紫杉醇洗脱支架类产品上市后的随访工作，可要求经营、使用单位定期提交上市随访结果，并根据《医疗器械不良事件监测和再评价管理办法》《上市许可持有人个例医疗器械不良事件收集和报告指导原则》等一系列法规规章的要求提交医疗器械不良事件监测结果。同时，生产该类产品的相关企业也要加强产品上市后的监测工作。

    （作者单位：广州奥咨达医疗器械技术股份有限公司）

毒手药王邓智先

PD-L1抗体试剂的审评挑战
    □ 韩昭昭

    免疫治疗自2013年被评为“突破性疗法”以来，美国、欧洲、日本等国家已批准了多个用于不同癌种的PD-1/PD-L1免疫药物，我国也于近期批准上市了PD-1免疫药物。随着PD-1/PD-L1免疫药物的广泛使用，如何应用免疫标志物选择合适的治疗人群成为免疫治疗面临的主要挑战之一。

    多项大型临床研究显示，在肿瘤患者中，PD-1/PD-L1抑制剂治疗的获益程度与肿瘤患者PD-L1表达存在相关性。通过免疫组织化学的方法检测肿瘤患者的PD-L1表达是目前公认的最为有效的方法。对肿瘤患者的PD-L1表达水平进行检测，可以鉴别出哪些肿瘤患者适合使用PD-1/PD-L1抑制剂进行治疗。

    目前世界各国针对PD-1/PD-L1抑制剂开发了多个基于免疫组织化学方法的检测试剂，用于评估PD-L1的表达情况，包含不同的抗体、克隆、平台、评分系统和临界值设定，分别作为各自药物的伴随诊断试剂。但4种PD-1/PD-L1抑制剂临床研究中应用的检测抗体（克隆号分别为28-8、22C3、SP142、SP263）均未在我国获得上市批准。目前，克隆号为SP263、SP142和22C3的抗体试剂在我国已进入注册申请过程，其中部分申报产品进入优先审查程序。

    PD-L1抗体试剂的审评难点集中在临床试验部分。首先，PD-L1抗体试剂的判读方式与一般辅助诊断用途的免疫组织化学抗体试剂有所不同。PD-L1的表达情况是通过计算任何染色强度下肿瘤细胞和/或免疫细胞染色的百分比予以评定。然而，不同克隆的PD-L1表达判读标准以及阈值设定并不相同，阳性染色位置设定亦不相同，造成了PD-1/PD-L1抑制剂研究结果无法互相通用或横向比较。如何选择一致性研究中的对比试剂及合理进行平行判读结果的比较，是审评过程中需要考虑的问题。

    另外，目前国内多家单中心初步研究数据显示，我国肺癌患者的PD-L1表达与国外研究稍有不同，不同病理类型癌种的PD-L1表达情况与国外存在差异。因此，在伴随诊断临床意义的验证中，如何合理接受境外临床试验数据也是审评过程中的挑战。

    （作者单位：医疗器械技术审评中心审评六部）

毒手药王邓智先

大开眼界2018年医疗器械领域最新技术盘点（下）

Repi药物输送装置。

3D打印的人造角膜。

Versius手术机器人。

硬膜外电刺激技术新进展。

可伸缩的电子皮肤。

电子皮肤E-dermis。

    1月22日的《医疗器械周刊》“大视野”版介绍了医学成像和显微镜、VR和AR、人工智能和自动诊断、血压测量技术以及糖尿病管理5个领域的最新科技，本期我们将继续介绍药物输送系统、眼科技术等5个领域的科技新发展。

    □ 刘爱平

    6 药物输送系统

    电子药丸  美国麻省理工学院的研究小组设计了一个智能化的蓝牙驱动电子药丸，它可以驻留在人体肠胃中长达一个多月，并将药物释放到人体内，同时测量各种参数。最终，电子药丸将分解成碎片并离开身体，不会留下任何痕迹。

    Repi  来自美国和爱尔兰的一组研究人员设计了一种叫作Repi的装置，里面有一个药物容器，可以将药物直接输送到受损心脏区域。该装置的一端贴在心脏上，另一端是贴于皮肤表面的注射口。

    EyeGate II离子电渗疗法  该系统能够通过电流轻轻地将电离的药物分子送入眼睛。将一个电极放置在患者的前额上，另一个相对的电极放置在特殊的涂抹器内。施加器使药物电离，同时在电极之间流动的电流将电离粒子与其一起拉动，最终送入患者眼部。

    7 眼科技术

    Acuvue Oasys隐形眼镜  强生公司在2018年推出了一款隐形眼镜Acuvue Oasys，可以矫正视力并适应不断变化的光线条件。这款带有过渡技术的Acuvue Oasys一旦暴露在紫外线或HEV光线下就会开始变暗，镜片从明到暗只需要90秒，并可阻挡高达70％的可见光。

    可测量葡萄糖和眼压的隐形眼镜  美国普渡大学研发团队开发了一项非常独特的技术，可以将薄膜传感器与市售的软性隐形眼镜集成，实现葡萄糖水平的非侵入性测量，直接向眼睛输送药物，甚至可以跟踪眼内压。目前，研究人员已经成功地将测量葡萄糖、乳酸和pH水平的传感器集成到眼镜内。

    人工虹膜CustomFlex  德国Human Optics公司开发了一种人工虹膜CustomFlex。该装置是一种柔性硅胶膜，折叠后通过眼睛中的小切口插入，然后展开就位。临床研究表明，该装置可用于治疗因先天性遗传缺陷或后天损伤导致虹膜缺损的成人和儿童患者。

    3D打印人造角膜  英国纽卡斯尔大学的科学家开发出一种3D打印人造角膜。人造角膜由藻酸盐、胶原蛋白和人类干细胞组合制成。通过扫描患者的眼睛获得数据，可以快速打印出大小和形状合适的眼角膜，以符合患者的独特要求。这项技术将有助于解决供体角膜长期短缺的问题。

    8  手术器械及植入设备

    Versius手术机器人  英国CMR Surgical公司研发出了世界上最小的外科手术机器人——Versius。Versius对于手术机器人技术的发展具有颠覆意义，它的手术操作模式与“达芬奇”机器人相似，但仅有“达芬奇”的三分之一大小，易于转移及运输，这直接提升了它的实用性。而操作更简单也为Versius的功能拓展提供了无限可能。

    产生饱腹感的微型植入设备  美国威斯康星大学麦迪逊分校的科学家们研制了一种能够刺激胃部产生饱腹感的电子植入设备。这种微型设备可通过微创手术植入人体，并可在人体中安全使用。该设备将通过胃部的自然蠕动产生温和的电脉冲，并将这些脉冲施加给连接大脑与胃部的迷走神经。这种温和的脉冲刺激会“欺骗”大脑，使大脑认为胃部在少量进食后已经饱足。研究人员认为这款无须电池、可简单植入的设备可用于减肥。

    9  康复器械

    硬膜外电刺激（EES）  2018年9月，美国路易斯维尔大学的肯塔基脊髓损伤研究中心的研究人员在著名医学期刊《新英格兰医学杂志（NEJM）》上发表了一项研究结果。在这项研究中，患有创伤性、运动性完全脊髓损伤的四名患者中有两名能够在接受硬膜外电刺激并与每日运动训练配合后实现行走。

    定向EES  瑞士洛桑联邦理工学院的研究人员对3名患有慢性脊髓损伤（持续超过4年）和下肢局部或完全瘫痪的男性患者施用了定向EES。他们采用运动神经元激活图和模拟模型来鉴定针对不同肌肉群的最佳刺激模式。EES由通过无线通信实时控制的脉冲发生器提供，时间设定为与目标运动相协调。最终，接受定向EES的患者可以在跑步机上行走长达一个小时。复健后，3名接受定向EES的患者可以独立行走（依靠局部支撑或步行器），并且在没有EES的情况下恢复了腿部自主运动。

    10  电子皮肤

    可伸缩的电子皮肤  美国斯坦福大学的研究人员研发了一种可伸缩的电子皮肤，能够为假肢装置带来触感。这种电子皮肤可以紧紧地缠绕在假肢上，且非常敏感，以至于能够感觉到瓢虫爬行的触感。

    E-dermis  美国约翰霍普金斯大学的研究人员开发了一种电子皮肤——E-dermis，可通过计算机将微小的触觉传感器连接到患者的外周神经上。这个由柔软的织物和橡胶制成的触摸传感器基本上可以重现神经末梢的活动。当把E-dermis用在义肢上时，指尖能给患者带回真正的触感。

    （作者系“器械之家”专业撰稿人）

毒手药王邓智先

基因测序在临床检验领域的应用及监管现状
    编者按

    基因测序技术是现代分子生物学研究中最常用的技术，从1977年第一代测序技术出现至今，取得了重大进展；尤其以高通量为特点的第二代测序技术，正在逐步应用于临床检验检测中。本文通过分析对比基因测序技术在临床检验领域的应用及国内外监管现状，对我国的基因测序技术产业发展方向和标准建设进行了探讨。

    基因测序技术是分子生物学研究中最常用的技术，目前，在基础研究及医疗领域显露出广泛的应用前景，极大地推动了核酸分析及临床检验的发展，成为生命科学研究的基础支撑技术。

    基因测序技术的进展

    1977年，Maxam和Gibert报道了通过化学降解测定DNA序列的方法，后来被Sanger法（双脱氧链终止法）取代。在Sanger法的基础上，20世纪80年代中期，出现了荧光自动测序技术。20世纪80年代末，又出现了杂交测序法，该方法采用标准化的高密度寡核苷酸芯片，检测速度快，能够大幅度降低检测成本，但误差较大，且不能重复测定。上述各种DNA测序技术统称为第一代基因测序技术。

    随着人类基因组计划的完成，传统的测序方法已不能满足大规模基因组测序的需求，这就促进第二代基因测序技术（NGS）的诞生。该技术提供了一种与基因芯片技术互为补充的新的高通量工具，能对一个物种的基因组和转录组的全貌进行全面细致的分析，故又被称为深度测序。

    NGS近年来发展很快，应用日益广泛，在临床上主要应用于寻找疾病的候选基因，可用于单基因病、复杂疾病（如糖尿病、肥胖症等）甚至癌症致病基因或易感基因的寻找。同时，极大地促进了胎儿游离DNA的实验室研究和无创性产前基因诊断的发展。

    但是，一代和二代基因测序技术存在依赖于模板扩增以及序列读长限制等缺点，为补充和进一步完善测序技术，科研人员又研发出第三代基因测序方法——单分子测序技术。

    三代基因测序技术有各自的优势。目前，NGS以高通量、低成本、重复性好的特点被广泛应用于临床实践中。

    国内外监管及使用情况

    2013年11月，Illumina公司宣布，MiSeqDx台式新一代测序仪及配套试剂盒通过美国FDA审批，成为全球首个获得FDA临床认证的NGS平台。

    2017年6月，美国FDA又批准了首个基于NGS，可以分析3种非小细胞肺癌治疗中反应变化的伴随诊断试剂盒，这是FDA批准的第一个可筛查多个标志物的肿瘤二代基因测序检测。

    同年11月，FDA宣布已批准纪念斯隆·凯特琳癌症研究中心（MSK）基于NGS的癌症基因检测分析平台MSK-IMPACTT。在审评过程中，FDA把美国纽约州卫生部作为其第三方评审机构。这项改革反映了FDA越来越重视对注册申请人和临床检测机构的审评和入市要求，越来越关注临床检测机构的整体服务和服务结果。

    2018年4月，FDA则发布了《基于NGS的遗传性疾病体外诊断指南》和《使用公共人类遗传差异数据库来支持基于NGS的体外诊断的临床有效性》两份指南文件，这是FDA首次正式发布的NGS指南，标志着美国对NGS的监管进入成熟阶段。

    目前，NGS在我国被广泛应用于临床实践，包括实体瘤分析、血液肿瘤分析、遗传病分析和传染病分析、无创产前检测、胚胎植入前遗传学诊断/筛查等。为确保安全，2014年2月，国家药品监管部门和国家卫生行政主管部门暂停了临床二代测序检测，并联合发布通知明确指出，基因测序产品需经国家药品监管部门审批注册。

    2016年8月，中检院发布NGS检测试剂质量评价通用技术指导原则，主要针对NGS检测试剂产品质量提出指导性要求。该指导原则是对企业和检验人员的指导性文件，不包括注册审批所涉及的行政事项，亦不作为法规强制执行。同时，中检院还提供了5个与高通量测序相关的国家参考品。

    为加强对医疗器械产品注册工作的监督和指导，进一步提高注册审查质量，国家药品监管部门组织制定了胎儿染色体非整倍体（T21、T18、T13）检测试剂盒（高通量测序法）注册技术审查指导原则，并于2017年3月30日发布。

    近几年，国家药品监管部门为了应对不断涌现的创新技术和不断增长的临床需求，已经推行了多个特殊审批通道加速相关产品的审批，但产品仍然需要达到准确性和临床获益这两项要求才有可能进入通道。

    基因检测监管亟须完善

    目前，临床用NGS已经商业化，并逐渐走向成熟，国内外许多公司正积极开发和商业化更多临床实验室的应用产品。所以，我国亟须建立符合国情的二代基因测序仪的强制性技术标准，以规范仪器的研究和开发。

    NGS在临床应用中的仪器设备复杂，检测试剂需要根据不同检测方法配制，操作技术难度较大，对操作人员技术能力要求高，对结果解释的临床水平要求也非常高。因此，这类检测项目需要检验部门自建检测方法（Laboratory Developed Tests，简称“LDT”），但仅限于在部门内部使用，不作为商品出售给其他医学检验部门、医院及个人。

    在美国，FDA负责LDT上市前审批，包括分析性能评估和临床应用评估，而医疗保障服务中心负责医学检验实验室操作、检测过程和人员能力的监管。最初，FDA把LDT归入Ⅰ类体外诊断产品范畴。随着科技的发展，诞生了基于基因检测的LDT后，FDA于2014年10月正式发布了《LDT监督管理框架草案》。根据该草案，FDA参考现行的体外诊断管理规范对LDT进行严格的监管。

    我国目前还没有关于LDT明确的定义及范围，尽管国家药品监管部门批准了一些个体化的医学检验检测项目，但仍有许多实验室使用自配试剂或自建实验方法。同时，我国现有的检验项目注册审批制度和收费管理制度也在很大程度上影响了LDT在临床应用中的时效性。因此，单纯强调必须完全采用得到批准的商品化检测试剂（方法）将阻碍这些新技术新项目的临床应用，并影响对疾病发生发展的进一步深入认识和理解，也影响临床医学科学的进一步发展。

    为此，2016年3月，原国家卫生计生委办公厅在关于临床检验项目管理有关问题的通知中强调，对临床意义明确、特异性和敏感性较好、价格效益合理的临床检验项目，应当及时论证以满足临床需求；通过合理设置审核程序，优化流程，提高效率，便于符合临床需求的检验项目及时得到应用。这相当于为临床实验室自建项目开启绿色通道。

    随着基因检测技术的不断发展和临床需求的不断扩大，未来我国基因检测的监管需要国家药监局和卫健委的协作配合，共同完善未来我国对基因检测的监管，在安全有效的前提下，逐步放开和鼓励有条件的医学检验部门适当发展LDT，满足日益增长的个体化医学和精准医学的临床需求。

    （本文摘编自《中国药事》2018年11月第32卷第11期，作者：刘可君 郭世富 崔乐 黄颖）

毒手药王邓智先

“化学舌头”有望实现 药物真伪快检
    □ 韩进松

    随着互联网销售的普及，一些质量不合格、过期或伪造的药物常常通过网络渠道流入患者手里。这些不合格的药物不但影响治疗进程，甚至还威胁到患者生命健康。

    如辉瑞公司的抗肿瘤药物赛可瑞，北京市药品采购平台最新调整的挂网价格是每瓶5.13万元，辉瑞中国官网咨询热线报价是每瓶5.3万元，而网上一些药店打出的促销价格却是每瓶3.75万元。

    对此，辉瑞客服人员表示，建议患者不要到网上去购买赛可瑞，因为无法确定这些非官方渠道药物的真伪。

    所谓假药，主要包括药品所含成分与国家药品标准规定的成分不符；以非药品冒充药品或者以他种药品冒充此种药品。而针对药物真伪的检测，目前主要还是依靠各种传统的化学分析技术，如高效液相色谱、薄层色谱、质谱、振动光谱、核磁共振光谱、比色测试、近红外光谱等，其原理是将混合物分成若干单独的组分再给出图谱或示数。

    尽管这些技术有效且已广泛应用，但需要专业人员来操作，还需要对被检测对象做预处理，耗时且繁琐。更重要的是，普通大众根本无法接触到这些精密仪器。

    最近，德国海德堡大学Uwe Bunz教授带领的课题组团队发明了一种新型的荧光探针阵列的方法，俗称“化学舌头”，其依靠超强的灵敏度及超快的检测速度，被成功应用到各类药物甚至食品真伪的检测中。

    “化学舌头”的思路主要源于人类舌头的味觉感知原理。人的舌头表面分布了各种受体，也称味蕾，可感知酸、甜、苦、辣、咸等。当品尝食物时，味蕾与食物里的各种化学小分子发生相互作用，其信号通过神经传导到大脑，大脑根据味蕾不同作用的组合进行分析，来分辨不同的食物。受此启发，该研究团队设计了不同性质的荧光材料来模拟舌头表面的味蕾，通过与食物中不同成分的作用，实现对某种食物产生独特的荧光信号变化组合，再通过计算机对这些信号处理分析，最终实现可视化识别。

    研究者所设计制备的荧光材料又叫荧光高分子聚合物，和传统的荧光小分子（荧光素）相比，这种高分子材料是由上千个重复荧光单元聚合而成，具有极强的荧光。激活其中一个单元，就能点亮整个高分子。同时，当强荧光在环境中遇到淬灭物时，淬灭物仅需与聚合物里其中一个单元结合便能使串联在一起的整个聚合物荧光丢失。而正是这种特征，让荧光高分子聚合物对周围的环境具有极强的荧光变化敏感度。

    不同类型的药物由于化学结构的差异，其性质往往也有较大的区别，因此，当和荧光高分子材料结合时，也会产生有区别的荧光变化。研究人员设计了10余种荧光高分子材料，选取了日常生活中最常用的19种具有相似性（同类型，例如磺酰胺、喹诺酮、四环素）又具有差异性（不同类型之间）的抗菌药（7大类型），作为试验样本来训练和发展“化学舌头”。

    研究人员发现，将不同的药物加入含有荧光材料的溶液阵列的测试孔板中，所引起的荧光信号变化不同。而用荧光读取仪快速读取荧光信号强度，就能获得每种药物对应的特征值。用这种方法，研究人员在数分钟内识别了所有抗菌药，准确率近乎100%。

    在另一项研究中，研究者从二十多种修饰过的离子聚合物中筛选出三种响应最佳的高分子荧光探针，用于鉴别11种常见的非甾体抗炎药，每种非甾体抗炎药产生三个荧光变化的特征值。类似“三点确定独特稳定三角形”的道理，用这三个特征值，研究人员锁定一种药物，形成其独特的指纹，最终成功鉴别了11种常见的非甾体抗炎药，如阿司匹林、布洛芬、双氯芬酸和萘普生等。

    在对不同药企品牌的非甾体抗炎药的检测中，研究人员选择了5种市售的阿司匹林样品和5种布洛芬样品及两种“假冒”片剂类型进行尝试，也轻松实现了快速准确识别真伪。而研究人员选用各种处方药（过期药、假药、仿冒药等）作为分析对象，均取得很好的效果。

    由于这些高分子材料制备简单易得，不具毒性，且检测过程非常简单，仅需混合后读板即可，极易普及，因此，具有极广的适用性。未来，研究人员将会把这一技术推广运用到产品的真伪识别（如药物、香水、食用油和酒精饮料等）中。

    （作者单位：中国药科大学）

毒手药王邓智先

筑起一道保障药品安全的屏障
    ——浙江省台州市药品检验研究院创新技术支撑模式

    □ 方婉娇

    面对海量的药品，如何科学制定监管决策？如何实施精准监管、靶向抽验？如何知悉国家及全国各省（区、市）公布的不合格药品是否还在市场上流通？如何利用检测大数据和检测新技术发现质量风险隐患？

    近年来，台州市药品检验研究院（以下简称“台州市药检院”）按照全力打造全国食品药品智慧监管样板工程的总体部署，积极思考如何真正发挥检验检测在药品监管、风险管控、潜规则发现与处置、支持执法办案等方面的重要作用，探索出“数据分析+靶向抽验+实时查检+特色检验”的药品监管技术支撑创新工作模式。

    数据分析

    为做好数据分析工作，台州市药检院组织了20人参加的“俊慧团队”，负责抓取国家和各省（区、市）发布的食品药品抽检公告；每年对近50万条次的抽检信息进行统计分析，并编写了2016年和2017年的《全国食品检测数据统计分析报告与查询手册》和《全国不合格药品检测数据统计分析报告与查询手册》，每份报告近50万字。

    其中，《全国不合格药品检测数据统计分析报告与查询手册》从抽样地点、生产厂家、检验项目、剂型类别、药品品种等方面进行了包括单因素、双因素及三因素等内容的全面统计，有分析、有比较、有建议，数据翔实、论证严密、科学严谨，为药品靶向抽检提供了重要依据，为药品监管提供了精准服务，并成为检测机构日常检验工作的重要参考。

    该项数据分析应用工作在2017年的“全国双安双创成果展”上展出，并在全国和浙江省的检验检测工作会议上作为典型经验进行了介绍。

    靶向抽验

    近年来，台州市药检院每年都派出近50人次指导基层食药监局开展基于“数据分析、日常监管、现场筛查”的“三基靶向”抽验工作。每次抽验前，均制订靶向抽验实施建议方案，内容包括重点抽验品种、重点抽验单位等；现场则开展包括注射液可见异物、注射用无菌粉末澄清度、药品外观性状等项目的检查。“三基靶向”抽验实施后，提高了抽验的针对性和抽验不合格率。该市每年流通领域检出不合格药品50多批次，不合格率保持在8%左右。其中，还发现20多批次包括多个中药注射剂在内的高风险品种，1批次不合格产品被赶出台州市场。

    同时，台州市药检院利用分析报告，结合药品理化特性，会同药品生产安全监管部门制订了本地企业的药品抽验计划，开展对重点品种、重点项目的针对性抽验，每年保持200批次的抽验力度，促进企业提高产品质量。近年来，在全国各级药品抽验中，台州市未检出不合格药品。

    另外，台州市药检院还根据分析发现的风险积极组织开展靶向抽验。2018年，台州市药检院通过实时监测分析发现，各地公告中出现多批“抗病毒口服液”“咳特灵胶囊”“异烟肼注射液”检测不合格信息后，立即建议组织专项靶向抽验。此次抽验不但检出10多批次不合格样品，还发现“抗病毒口服液”与塑料包装不相容、“咳特灵胶囊”包装密封性缺陷、部分企业“异烟肼注射液”质量不稳定等多个质量风险，其提出的管控与整治建议被省、市两级监管部门采纳；“抗病毒口服液”与塑料包装不相容问题上报国家药监局后，引起国家药监局的高度重视。

    实时查检

    2018年4月，台州市药检院开始探索“实时监测+关联查询+快速检测”的实时查检工作模式。

    所谓实时监测，就是建成全国检验检测机构唯一的检测数据监测分析室，开发实时监测软件，利用“俊慧团队”对国家药监局及各省（区、市）公布的药品检测不合格信息进行监测与统计分析，形成统计分析报表。关联查询是选择4家经营规模较大的药品批发企业和29家零售企业作为试点单位，由“俊慧团队”与试点企业相关人员建立“一企一群”的药品质量信息沟通微信群。“俊慧团队”通过微信群推送药品检测不合格信息，企业相关人员将不合格信息与库存数据库进行关联查询，并将比对结果反馈给“俊慧团队”。快速检测则是“俊慧团队”根据企业反馈情况，找出质量可疑样品，组织快速检测，并根据检测结果提出处理意见。企业根据检测结果及处理意见，对公告的不合格药品，以及检测出的边缘药品、不合格药品进行控制处置，并按照有关规定向当地监管部门汇报。

    实时查检实施以来，取得明显成效。截至目前，共推送全国药品不合格检测质量统计分析信息91期，发现公告的不合格产品6批次，开展快速检验82批次，筛检出质量边缘药品14批次、不合格药品16批次，为保障药品安全筑起一道有效的屏障。

    值得一提的是，实时查检工作开展以来，企业实现了从开始的“有点担忧”到现在的“纷纷点赞”，从开始的有点“拖”到现在的积极配合反馈的转变。特别是每周两次的质量信息沟通，推动了企业药品质量主体责任意识的日渐增强和药品质量管理专业水平的逐步提高，为保障药品质量安全奠定了良好的基础。

    特色检验

    结合监管和稽查执法需求,台州市药检院专门成立了由3人组成的科研技术科,建成分子生物检测实验室，配备了高精度超高效液相色谱－质谱联用仪，负责开展非法添加化学药品、分子生物学检测、药品质量探索性研究等特色检验项目。其中，非法添加化学药品检测覆盖壮阳、减肥、降糖、激素、镇静、降压、降血脂、解热镇痛等8大类检测项目；分子生物学检测覆盖虫草、淀粉、病毒等多个领域的10多个品种。

    2018年，该实验室共检出非法添加化学药成分阳性样品353批次，检出非法添加化学药成分50多种，发现新的同系物3种，为当地药品监管部门侦破案值16亿元的非法添加降糖药大案和多起非法添加局部麻醉药化妆品大案提供了强有力的技术依据；其建立的缬沙坦NDMA检测方法被浙江省食品药品检验研究院、中检院采纳，并为多批样品提供了准确的检测结果。

    在数据监测分析基础上，分子生物检测实验室对“对乙酰氨基酚片”“诺氟沙星胶囊”“复合维生素B片”“氨基葡萄糖硫酸钾盐”开展了药品质量及其标准可控性的探索性研究，检出25批次不合格样品，还发现一些标准可控性方面存在的问题，如USP39版“氨基葡萄糖硫酸钾盐”含量测定检查存在原理性错误等。

毒手药王邓智先

安徽176家医疗器械企业存在管理缺陷
    本报安徽讯  日前，安徽省药品监管局公布2018年12月医疗器械监督检查结果：在受检的1181家医疗器械企业中，176家因存在管理缺陷被限期整改。

    此次检查范围涉及安徽全省医疗器械生产、经营企业和使用单位。176家存在管理缺陷的企业和单位为：合肥高新心血管病医院未收集冷链医疗器械运输途中温度，灵璧县娄庄镇刘胡村卫生室部分产品未索取注册证或备案凭证，怀远县常坟镇永平岗村卫生室购进、查验台账不全，安徽锦和海生物科技有限公司岗前培训记录不完善，淮南国医堂中医门诊部医疗器械与其他药品混放等。

    此外，阜南清华精神病医院使用过期医疗器械，被立案查处；当涂县雅创口腔有限公司第三口腔诊所涉嫌使用标识医疗器械注册证号废止的定制式义齿，被移交稽查部门依法处理。

    （朱德宏  杨成松）

毒手药王邓智先

温岭规范体验式医疗器械经营行为
    本报浙江讯  近日，温岭市市场监管局开展专项行动，打击以免费体验方式虚假宣传或非法经营医疗器械行为，确保医疗器械企业规范经营。

    行动中，温岭市市场监管局对医疗器械免费体验店的经营场所及仓库条件严格把关，要求经营场所和仓库不得设置在房屋规划用途为“住宅”的场所以及未经消防验收的场所；强化医疗器械免费体验店的监管，重点检查经营单位是否具备资质、专业人员配备是否合理、医疗器械是否定期校验维护、是否有购销记录、宣传广告是否备案合法等。

    对于检查中发现的问题，执法人员及时录入移动监管平台，并对企业现场指导纠正，提出整改意见，督促其限期整改到位。同时，该局对涉嫌虚假、夸大宣传的医疗器械企业，按照《广告法》《反不正当竞争法》进行查处；严格落实抽检制度，对于抽检不合格的医疗器械依法进行查处。

    （郭剑  汪晓秋）

毒手药王邓智先

阜南查处14起药械违法案件
    本报安徽讯  近日，阜南县市场监管局开展2019“药品安全春风行动”，保障春节、元宵节期间药品安全。截至目前，共出动执法人员365人次，监督检查药品批发（零售）企业143家次、乡镇卫生院29家次、个体诊所225家次，查处各类药械违法案件14起，立案14卷。

    此次行动以城乡接合部、农村地区为重点区域，以滋补药、感冒药、降压药、降糖药、消化系统用药、急救药品等为重点产品，以药品批发（零售）企业、乡镇卫生院、个体诊所等为重点对象；重点检查药品购进渠道是否合法，是否存在非法回收药品、从非法渠道销售药品、执业药师“挂证”等行为。同时，结合中药饮片质量集中整治，加强对西洋参、人参、红参等滋补类饮片品种以及节日重点品种生产情况的巡查；按照互联网销售药品和医疗器械相关要求，做好春节前后网络销售药品、医疗器械的监测（监管）工作；畅通投诉举报渠道，依法受理涉及药械的投诉举报。（陈明浩）

毒手药王邓智先

元谋规范医疗机构特殊药品经营使用
    本报云南讯  （记者李江映）  近日，楚雄彝族自治州元谋县市场监管局开展医疗机构特殊药品巡查，进一步规范特殊药品经营和使用秩序，防止特殊药品流弊事件发生。

    此次巡查以2018年特殊药品报表上报不认真、过期特殊药品存储过多且未及时上报销毁的单位为重点对象。主要检查医疗机构是否按相关法律法规要求建立各项规章制度和岗位职责，是否对特殊药品实行“专人负责、专柜加锁、专用账册、专用处方、专册登记”管理；使用的特殊药品是否从具有药品经营资格的企业购进，是否索取、留存供货单位的票据及建立完整的进销台账，是否对购、销、存和使用流向进行有效跟踪，是否按规定销毁过期、失效、损坏的特殊药品等。

    截至目前，元谋县市场监管局共检查10家医疗机构。针对在检查过程中发现的个别医疗机构特殊药品管理意识不强、特殊药品登记记录不完整、未按规定使用处方笺等问题，当场下发责令整改通知书。

毒手药王邓智先

郑州郑东新区排查医疗器械安全风险
    本报河南讯  （记者冯欢欢）  近日，郑州市郑东新区食品药品监管局开展全区药品医疗器械风险隐患排查专项行动。截至目前，共出动执法人员1260余人次，监督检查医疗器械经营、使用单位580家，责令整改35家、立案处罚23家、依法注销73家。

    此次行动以医疗器械批发零售企业、城乡接合部医疗机构、诊所等单位为重点检查对象，重点排查采购、验收、存储、销售、运输、使用等环节的风险隐患。同时，执法人员坚持监督检查与教育培训相结合，加大医疗器械监督管理条例等相关法律法规的宣传力度；对医疗机构大型医疗器械使用建档情况进行全面检查，指导相关人员做好建档工作。

毒手药王邓智先

医美避坑指南
选择正规医院、正规产品、正规医生
    近日，有名19岁女孩在贵州某医院做隆鼻手术时死亡。截至2019年1月23日发稿时，此次意外事件的调查尚未结束，事件也未定性。舆论再次聚焦医疗美容行业。医美还能做吗？怎么选择？

    □ 本报记者  窦洁

    近年来，媒体多次聚焦医美事故——快速崛起的医疗美容市场中违法违规行为屡见不鲜，令人触目惊心。事实上，国家对该领域的整治在持续开展，近日，引发社会关注的《七部门开展严打非法医疗美容，查处2700起案件》的新闻报道登上了中国健康传媒集团舆情监测中心1月4~10日这周的医药舆情事件排行榜。

    医疗美容应该是“锦上添花”的服务，以满足人们对美丽生活的需求。事实上，在国家规范行业的同时，求美者也要提升自己对该项服务的科学认识水平，守护自己的安全。近日，记者采访了相关专家，为读者定制一份“医美避坑指南”。

    正规医院

    打耳洞、打玻尿酸？美容院真的没有资质

    ——中国整形美容协会互联网分会会员单位新氧医疗美容APP发布的白皮书显示,中国医美“黑市”商家数量超过10万家,是正规商家的10倍以上。

    受获利丰厚、违法成本低等因素影响，我国医美市场充斥着大量“黑诊所”。一家黑诊所年获利可达上百万元甚至更多。而这样的黑诊所数量比正规医美机构数量多了许多倍，他们藏在美容院、美甲店、居民楼甚至是宾馆里。

    现实生活中求美者到非正规机构整容失败的案例不胜枚举。实际上，根据《医疗美容服务管理办法》第十五条，实施医疗美容项目必须在相应的美容医疗机构或开设医疗美容科室的医疗机构中进行。

    无论是整形手术，还是打“美容针”，求美者都应该前往有资质的机构就诊。医美机构必须满足从业资质——具备卫生主管部门核发的《医疗机构执业许可证》。

    一位业内相关专家指出，在医院的选择上，由于公立医院和私立医院各有侧重点，求美者可以根据自己的偏好进行选择。如更看重医生经验、服务态度，还是医院环境等。综合来说，评判医疗机构业务水平可参考机构专业人员技术水平、专业人员沟通能力和服务意识、硬件设施条件等因素。

    根据原卫生部办公厅颁布的《医疗美容项目分级管理目录》，医疗美容项目可分为美容外科项目、美容牙科项目、美容皮肤科项目和美容中医科项目。值得关注的是，美容外科项目依据手术难度和复杂程度以及可能出现的医疗意外和风险大小，从简单到复杂分为一至四级。

    “通俗地讲，有创伤、有出血的项目，都算医学美容范畴，美容院、美甲店、工作室等没有相关治疗资质。”首都医科大学附属北京安贞医院整形美容和激光医学科副主任医师、医学博士张志宏列举了一些生活中常见的一级项目，如：

    ●穿耳孔术：很多人都会选择在街边买个耳钉，顺便免费穿耳洞。

    ●重睑成形术、内眦成形术：也就是割双眼皮，开内眼角。

    ●毛发移植术：就是平常在小店里看到的“植发”“种睫毛”。

    ●A型肉毒毒素美容注射：就是常说的“瘦脸针”。

    ●腋臭手术、眉修整术、眉提升术、毛发移植术、自体脂肪注射移植术等。

    《医疗美容项目分级管理目录》中还列举了美容皮肤科项目，主要分为无创治疗项目和有创治疗项目，举例如下。

    无创治疗项目：

    ●内服、外用药物美容治疗。

    ●治痘最常见的红蓝光，也就是光疗，包括红光、蓝光、紫外线等，主要用于治疗痤疮、色素性疾病及调节肤质。

    ●红外线治疗、冷喷也属于医美，主要治疗敏感性皮肤。

    有创治疗项目中，比较基础的微创治疗项目：

    ●物理治疗：冷冻，电外科治疗（高频电、电解、电灼治疗等）。

    ●微波治疗：粉刺挤压，微针治疗。

    ●抽吸、注射及填充：局封（相关药物），肉毒素注射、填充物注射，吸脂与脂肪移植。

    ●化学剥脱：比如点痣。

    此外，《医疗美容项目分级管理目录》中涉及生活中常见的美容牙科项目包括：牙齿漂白、牙齿矫正等各类牙齿外科整容。还有一些常见的美容中医科项目，如中医推拿美容技术、头面部美容经穴按摩技术、躯体和四肢其他部位美容推拿技术、足部美容按摩术、穴位埋线疗法、刮痧疗法；拔罐术、针刺、针灸、穴位磁疗术等。

    张志宏提醒，很多非正规的、非法的整形美容行为通常不是在医院里发生的。这些行为有的是在工作室、美容店甚至是宾馆中存在，求美者千万不要选择在这些地方做“整形美容项目”。

    正规产品

    注射“韩国代购”的玻尿酸？NO !

    ——据中国整形美容协会数据,国内市场上销售的玻尿酸和肉毒素类产品70%是假货和水货。

    如今，医美市场上可选择的产品越来越多。但是，有些黑诊所为了节约成本，可能会将假的玻尿酸、肉毒素等产品注射到消费者体内。

    玻尿酸，又叫透明质酸钠，广泛应用于美容领域，近几年常被用于“微整形”医疗美容，通过注射等方式，实现隆鼻、隆下巴、去皱、丰唇和凹陷部位填充。

    需要特别注意的是，注射美容使用的玻尿酸是原国家食品药品监管总局发布的《医疗器械分类目录》一级类别中“整形及普通外科植入物”下属二级类别中的“整形用注射填充物”，属于第三类医疗器械。医疗美容机构注射玻尿酸须遵守相关规范要求，否则就是违法违规，要受到处罚。

    除了玻尿酸之外，张志宏提醒说，求美者常选择注射的肉毒素更是受到国家严格的监管，它不仅是处方药而且还属于毒麻类药品，需要医生处方才能获得，不明来源的产品作用于人体，其后果很严重，有时可因呼吸麻痹而死亡。

    不仅如此，肉毒素用于美容项目的使用剂量有严格的要求，一定要控制在合理的范围之内。“用于美容注射的肉毒素，一次最多使用200U；用于疾病治疗的肉毒素，则可以放宽到400~600U。常见的正规产品包装剂量应该是每支100U和50U，但是假货很难制作精确，剂量不能控制在规定范围内，容易过量注射引起中毒，并造成严重的并发症。”张志宏说。

    正规医疗机构使用的产品讲究“三证齐全”，而有些黑诊所的假货、水货没有经过国家药监部门审批，存在极大的安全隐患。轻则美容效果不理想，重则会出现损害。

    张志宏列举了一些常见误区：如求美者选择在黑诊所整形，黑诊所的医美产品并非通过正规渠道进货；求美者自己从韩国、日本代购的医美产品，常为假货，有时医生都难以辨认……

    相关专家提醒，医学美容产品不同于一般美容产品，应由具有相关资质的医生开具处方。产品选择包含两个层面，首先是选择安全正规的产品，而后才是选择适合的产品。

    张志宏提示，所有医疗美容产品都应通过相关部门的批准，以确保产品的安全性。同时，求美者要有意识地查验产品资质，比如查看批准文号等。

    正规医生

    15年培养一个整形外科医生

    ——更美APP发布的《2017年医美黑皮书》显示，黑诊所的手术量是正规机构的2.5倍，非法执业者是合规执业者的9倍，有15万人之多。

    2017年底，央视曝光了一批无资质的整形培训班，他们号称4天便可以让学员取得执业资格。尤其是割双眼皮和注射两个项目，随来随学，包学包会。

    这4天时间里，白天学理论，晚上学实际操作。所谓的理论，更多是教学员如何忽悠顾客做更多的项目，如何让自己看起来更专业。而真正的操作守则及医学知识却甚少谈及。

    实操课更是让人心惊胆战，模特是讲师带来的朋友。大家聚在手术室现场观摩讲师操作，现场既未进行严格的消毒处理，学员们也无需佩戴手套、口罩、手术服等必需装备。

    玻尿酸填充和肉毒素注射培训则更加简单，在简单讲解注意事项之后，学员们便拿上注射器相互注射药剂，一次的注射剂量为200U。实际上，看似简单的注射操作一点都不简单，需要对人体解剖结构非常熟悉。毫无经验的学员一旦操作不当，极有可能导致面瘫、抽搐、失明甚至死亡。

    最让人啼笑皆非的是，他们居然用鸡腿练习双眼皮缝合。张志宏表示，人体的组织结构和鸡腿完全不同，缝合的手感也有天壤之别。市场上的非法培训主要针对微整形，他们认为微整形的难度相对较低，如注射、线雕、双眼皮等。实际上，“微创”不代表“微风险”，这些操作看似简单，实则需要丰富的医学理论知识和长期的医疗临床实践。

    这些非法培训班目的只是为了赚钱，培训人员没有医师资格证，招收的学员甚至没有从事过医疗行业。“这些不合格的学员接受非法培训后，再到黑诊所、地下作坊等非法行医，为求美者带来很大风险。”

    张志宏指出，一名合格的医美医生必须具有法律认可的从业资质，如《医师资格证书》《医师执业证书》《医疗美容主诊医师资格证书》等，并经过多年学习与实践。在确认了医生的从业资质后，求美者可以通过从业年限、过往经验、咨询能力、审美能力、产品使用技能等多方面综合评判医生业务水平。

    医美从业者——整形外科医生，培养过程漫长，成长缓慢。一名三甲医院的整形外科医生，一般需要读医学本科5年、硕士3年、博士3年，毕业参加工作后还要当住院医师2~3年，也就是说需要差不多15年的时间才能培养出一名合格的整形外科医生。

    事实上，国家对医美服务者有着明确的要求。《医疗美容服务管理办法》第十一条规定，负责实施医疗美容项目的主诊医师必须同时具备下列条件：

    ●具有执业医师资格，经执业医师注册机关注册。

    ●具有从事相关临床学科工作经历。其中，负责实施美容外科项目的应具有6年以上从事美容外科或整形外科等相关专业临床工作经历；负责实施美容牙科项目的应具有5年以上从事美容牙科或口腔科专业临床工作经历；负责实施美容中医科和美容皮肤科项目的应分别具有3年以上从事中医专业和皮肤病专业临床工作经历。

    ●经过医疗美容专业培训或进修并合格，或已从事医疗美容临床工作1年以上。

    ●省级人民政府卫生行政部门规定的其他条件。

    一句话点评：

    医美有风险，选择要谨慎。去正规医院，和专业医生探讨需求、权衡利弊之后，再慎重决定。

毒手药王邓智先

小王是公司职员，平时在办公室工作，前天早上起来，突然感到天旋地转，差点摔倒了，想吐，出了一身虚汗。到医院拍了片子，医生说是“颈椎轴线不直，颈椎C4、C5棘突左偏，生理曲度存在”。小王不明白这个诊断是啥意思，就是感觉头晕，一动就晕，这才20多岁，该怎么办啊？

    这是一例典型的颈椎病。也许有些人会有疑问，年纪大的老年人有颈椎病，怎么年纪轻轻的也会得颈椎病呢？

    我们先了解一下什么叫颈椎病。

    颈椎病又称颈椎综合征，是一种以退行性病理改变为基础的疾病。主要由于颈椎间盘退行性变后，椎体间松动，椎体边缘产生骨赘或椎间盘脱出等，致使颈椎脊髓、神经根或椎动脉受压，出现一系列功能障碍的临床综合征。颈椎病可分为：颈型颈椎病、神经根型颈椎病、脊髓型颈椎病、椎动脉型颈椎病、交感神经型颈椎病、 混合型颈椎病。

    哪些人易患颈椎病

    从年龄上讲

    伴随着年龄增长，颈椎过多的慢性劳损会引起椎间盘变性、弹性减弱，椎体边缘骨刺形成，小关节紊乱，韧带增厚、钙化等一系列退化性病理改变。因此，中老年人患颈椎病的较多。

    从职业上讲

    长期低头伏案工作者或头颈常向某一方向转动者易患颈椎病。比如办公室工作人员、打字员、抄写者、计算机操作人员、会计、刺绣女工、服装厂女工、手术室护士、长期观看显微镜者、交警和教师等。虽然这些职业的工作量、工作强度可能并非很大，但由于工作姿势不当，长期低头，造成颈后肌群、韧带等组织劳损（低头时，椎间盘承受的内压较大），或头颈常偏于一侧引起局部劳损。因此从事这些职业的工作人员颈椎病发病率较高。

    从睡眠及姿势上讲

    当枕头过高、过低或枕的部位不当时，不良睡眠姿势持续时间较长，睡眠时又不能及时调整，易造成椎旁肌肉、韧带、关节平衡失调，张力大的一侧易疲劳而产生不同程度的劳损。因此，喜欢卧高枕者及有反复“落枕”病史者易患颈椎病。

    从日常生活上讲

    躺着看书、看电视时头部长久单一姿势等日常生活中不良姿势过多的人，也易发生颈椎病。

    有颈部外伤史的患者

    由于交通事故、运动性损伤导致的颈椎损伤，往往诱发颈椎病的发生。外伤后的颈椎病以年轻人较为多见。如体育活动中不适当的运动，超过了颈部所能耐受的量，军事训练中失手造成的颈部意外创伤等，往往会导致损伤后的椎间盘、韧带不能修复而发病。

    有颈椎先天性畸形者

    如先天性椎管狭窄、先天性椎体融合、颈肋和第7颈椎横突肥大者，易患颈椎病。咽喉部炎症有时也可成为诱发颈椎病的原因。

    颈椎病的防治

    如果得了颈椎病，千万不要着急和紧张。在目前的医疗水平下，经过正规的治疗，约95％的患者都可以治愈，但要及早就医，根据病情特点和自身身体状况选择合理的治疗方法；平时还要注意预防。

    ■长期低头伏案工作者，要注意动静结合，每工作1小时左右就要站起来做做工间操，活动活动四肢、颈椎，消除颈部肌肉、韧带的疲劳，防止劳损。

    ■日常生活中应注意保持头颈正确的姿势，不要偏头耸肩，看书、操作电脑时要正面注视，保持脊柱的正直。

    ■睡觉时要选择合适的枕头，不宜过高或过低，一般枕头以10厘米的高度为宜。不要躺着看书、看电视。

    ■平时要注意保暖，不要让电风扇和空调直接吹到身上，乘车或运动时注意颈部保护，避免急拐弯、急刹车，或突然转颈。

    ■不要酗酒。酒精会影响钙质在骨组织中的沉积，使人们易患骨质疏松症、骨质软化症，加速颈椎退行性变。

    ■长期压抑感情、多愁善感的人易患神经衰弱，神经衰弱会影响骨关节及肌肉休息，长此以往，颈肩部容易疼痛。所以，保持乐观向上的好心情， 可预防颈椎病。

    ■药物治疗：包括外用与内服，当然首选外用，次选内服。

    ■非手术治疗：如推拿、理疗、热敷、针灸、牵引等。

    ■手术治疗：如经过正规的非手术治疗确实无效，且病情不断加重，才考虑进行手术治疗。

    总之，颈椎病的致病因素是多方面的，防治则是一项系统工程。预防颈椎病我们也要抓主要矛盾。对于大多数人来讲，颈椎病的主要外因是慢性损伤，也就是说，白天不良的工作姿势和夜间不合适的床、枕是最大的外因， 必须予以重视，加以解决。

毒手药王邓智先

切实提升公众用械安全水平
全国医疗器械监督管理工作会议召开
    本报北京讯  1月21~22日，全国医疗器械监督管理工作会议在京召开。会议以习近平新时代中国特色社会主义思想为指导，贯彻落实2019年全国药品监督管理工作会议精神，总结2018年医疗器械监管工作，分析当前形势，部署2019年医疗器械监管重点工作。国家药品监督管理局党组成员、副局长徐景和出席会议并讲话。

    徐景和在讲话中充分肯定2018年医疗器械监管工作取得的成绩。他指出，2018年是我国药品监管史上极不平凡的一年，全国各级药品监管部门认真贯彻党中央、国务院重大决策部署，全面落实习近平总书记关于药品安全的重要指示批示精神，一手抓机构改革，一手抓业务监管，凝心聚力，攻坚克难，圆满完成医疗器械监管各项任务：审评审批改革纵深推进，风险治理机制有效运行，监督检查力度持续加大，违法犯罪行为受到严惩，基础建设不断夯实，监管国际影响显著提升。医疗器械安全形势总体平稳、持续向好。

    会议指出，医疗器械安全事关民生福祉、经济发展、社会和谐和国家形象。保护和促进公众健康，是新时代药品监管部门的崇高使命。站在新时代新起点上，广大医疗器械监管人员要从战略高度和全局视野，深刻把握当前我国医疗器械监管工作面临的新形势，深刻把握新时代、新体制、新战略、新业态带来的机遇和挑战，抓住机遇、迎接挑战、担当作为，进一步增强忧患意识、强化担当精神，深刻洞察时代潮流、深刻体悟人民期盼、深刻把握监管规律，以永不懈怠的精神状态和一往无前的奋斗姿态，开拓创新，真抓实干，全力以赴将医疗器械监管事业不断推向新阶段。

    2019年是新中国成立70周年，是全面建成小康社会的关键之年。徐景和强调，全国药品监管系统要以习近平新时代中国特色社会主义思想为指导，全面贯彻“四个最严”要求，认真落实2019年全国药品监督管理工作会议精神，坚持一个导向、坚定两个目标、夯实三个支撑，以保护和促进公众用械安全为目标，以全面深化审评审批改革为主线，以强化全生命周期管理为重点，以推进监管科学发展为抓手，坚守风险治理、强化责任落实、推进智慧监管，进一步提升医疗器械监管科学化、法治化、国际化、现代化水平，切实维护公众用械安全。

    会议部署了2019年五项重点工作：一是强化创新引领，提升发展质量。要积极推进创新医疗器械发展，扎实推进临床试验管理创新，稳步推进注册人制度试点。二是强化风险治理，筑牢安全底线。要突出检查的突击性、抽检的靶向性、监测的系统性、治理的实效性和惩治的威慑力。三是强化体系建设，提升监管能力。要完善法规制度体系、技术标准体系、技术支撑体系，推进信息化监管。四是强化责任落实，增强监管合力。要压实企业主体责任，落实属地管理责任，夯实部门监管责任。五是强化科学监管，提升监管水平。要推进监管科学研究，创新监管运行机制，加强国际交流合作。

    为切实做好2019年的医疗器械监管工作，会议提出四点要求：一是提高政治站位，强化责任担当，以务实的作风和出色的业绩，切实保障公众用械安全。二是加强作风建设，打造过硬队伍，积极打造一支信念坚定、素质优良、业务精湛、作风过硬的医疗器械监管队伍。三是创新监管方法，提升监管效能，进一步增强监管工作的创新性、整体性和协同性。四是强化责任落实、提升监管水平，奋力谱写新时代医疗器械监管工作新篇章，以优异的成绩向伟大祖国70华诞献礼。（国讯）