（药虫原创）一种可能被忽略的悬浮粒子测试

dongqisheng

哈啰，大家好。这篇文章我们聊一聊无菌洁净室确认中一种容易被忽略的测试-空气悬浮粒子侵入测试。

为什么要进行空气悬浮粒子侵入测试？

公司有次在接受FDA检查的时候，被问到如何保证A级无菌操作房间在开门情况下防止污染的侵入。当时从发烟测试，在线粒子监控数据，环境监控结果趋势，到压差控制以及人员的无菌操作行为天南海北解释一番，虽然审计官认可我们的解释，但还是建议通过测试确认下开门状态下的污染，特别是悬浮粒子侵入的情况。他的依据来源于FDA无菌生产指南中“当门打开时，向外的气流应能足够充分以减少污染的侵入…..”。所以公司接受建议，进行了在A级无菌操作房间的空气悬浮粒子侵入测试。

空气悬浮粒子侵入测试怎么测？

目前作者还没有找到药监或者行业中有关侵入测试的指导或参考文件。下面简单介绍下公司曾经设计的方法。如果有同学有相关的资料也欢迎留言，大家一起探讨。

1 测试对象：

测试的对象选择为空气的悬浮粒子，理由为悬浮粒子是洁净室环境控制中重要的衡量指标（参见FDA GMP 无菌生产指南：悬浮粒子的控制是很重要的，它不仅本身可以作为污染进入产品，而且可以作为微生物的附着媒介导致产品的微生物污染……）

2 测试仪器和方法：

粒子计数器。参考ISO14644中悬浮粒子测试的方法，在A级房间和其走廊门口分别放置粒子计数器，在打开门之前开始计数，测定一段时间下两者计数结果的差异是否在可接受的范围内。

为什么不通过气流流型（发烟测试）来证明呢？

在实际操作中发现，尽管A级无菌操作房间对外的压差有很大的梯度，但是门打开的瞬间气流还是会被开门的动作干扰。这虽是正常的，但是这样的气流测试不能很好地证明侵入的情况。

当然，门打开后气流流型是良好的，是可以证明门打开后气流是向外吹的。但为了更客观的证明全过程中污染的侵入效果，我们选择了通过测试悬浮粒子的数量来衡量污染的侵入的方式。

如何定义再确认周期？

由于侵入测试效果与房间压差大小存在联系。所以可以通过压差的监控变化值来确定是否必要对于侵入测试进行再确认。

声明：本文只作为学习笔记以及和大家交流使用，而且由于作者水平有限，所描述问题一般是比较浅显的内容，也不免其中出现差错，敬请读者大胆指出，帮助作者进步。谢谢。

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给力宏

国内考虑的是操作环境和区域压差，至于开门的问题大部分检查官都不会问，因为企业通常都是给不出满意的答案

jwz361

1.那么粒子计数器要放多高，离门多远呢？我个人觉得原理是没错，但是很难保证你所取样的位置具有代表性。
2.如果是A级房间的话，只要保证流型流速是正确的，悬浮粒子就很容易被置换掉了吧？
3.现在主流的无菌操作区域不都是B+A吗？怎么会有A级房间？什么是A级房间？

beihan

完整的气流流型能直观的反应出开门对气流的影响（侵入的程度，恢复的时间等信息），粒子的侵入离不开整体气流趋势。

dongqisheng

jwz361 发表于 2019-4-9 08:37
1.那么粒子计数器要放多高，离门多远呢？我个人觉得原理是没错，但是很难保证你所取样的位置具有代表性。
...

谢谢回复。是B+A的。写的匆忙了些。

dongqisheng

beihan 发表于 2019-4-9 08:53
完整的气流流型能直观的反应出开门对气流的影响（侵入的程度，恢复的时间等信息），粒子的侵入离不开整体气 ...

感谢回复，因为是B+A，门在B区，发烟测试气流在这个状态不是很好，尤其开门时~~

dongqisheng

jwz361 发表于 2019-4-9 08:37
1.那么粒子计数器要放多高，离门多远呢？我个人觉得原理是没错，但是很难保证你所取样的位置具有代表性。
...

感谢回复。高度是参考ISO14644，离门多远是参考了制作的CFD模型，总公司中也有原来欧盟药监局的官员，也做了资讯。总之聊胜于无吧~~

山顶洞人

dongqisheng 发表于 2019-4-9 09:20
感谢回复。高度是参考ISO14644，离门多远是参考了制作的CFD模型，总公司中也有原来欧盟药监局的官员，也 ...

头像换了，违规的！

dongqisheng

山顶洞人 发表于 2019-4-9 09:45
头像换了，违规的！

感谢您的提醒，我坚决遵守

beihan

dongqisheng 发表于 2019-4-9 09:13
感谢回复，因为是B+A，门在B区，发烟测试气流在这个状态不是很好，尤其开门时~~

不客气，谢谢你的分享。

dongqisheng

给力宏 发表于 2019-4-9 08:29
国内考虑的是操作环境和区域压差，至于开门的问题大部分检查官都不会问，因为企业通常都是给不 ...

是的，是有这个情况

Rickzhen

GMP规范、相关行业指南中都没有定义的测试项目做来有什么意义？

楼主说的“当门打开时，向外的气流应能足够充分以减少污染的侵入…..”，原文出自FDA <Guidancefor Industry Sterile Drug Products Produced by Aseptic Processing> 中的一段“When doors are open, outwardairflow should be sufficient to minimize ingress of contamination, and it iscritical that the time a door can remain ajar be strictly controlled”，不过这段话主要针对的是不同洁净级别的相邻房间（这句话的前一句是“a positive pressuredifferential of at least 10-15 Pascals (Pa) should be maintained between adjacent rooms ofdiffering classification (with doors closed).”）。

楼主讨论的分装/灌装间（B+A），其相邻房间必然为B级，在同为B级环境的房间讨论是否有低级别空气侵入高级别环境是无意义的。在该指南中的下一段，针对这种情况，指南给出的建议是“保持压差”（a substantial overpressure (e.g., atleast 12.5 Pa) from the aseptic processing room shouldbe maintained at all times to prevent contamination.）所以当该FDA检查员提出这项疑问时，楼主完全可以用指南中的原文与他进行讨论，从而避免进行这项测试。

现在GMP的理念更多是按照ICH Q9中的风险管理理念，即质量风险管理的水平应与风险水平相当。当完成一系列验证的情况下，例如洁净区验证（压差、烟雾试验、洁净度测试等）、模拟灌装、工艺验证、更衣效果验证等，完全能够证明洁净区的净化能力及无菌保证水平。在这种情况下，再进行所谓的“悬浮粒子侵入测试”完全不必要的。

dongqisheng

Rickzhen 发表于 2019-4-10 10:54
GMP规范、相关行业指南中都没有定义的测试项目做来有什么意义？ 楼主说的“当门打开时，向外的气流应能足够 ...

感谢您专业的回复。您列出的理由很合理，我们在当时给审计官的回复中也有涉及。那为什么还要做呢？可能是公司的经营管理理念不同。首先，公司一直倡导对技术，工艺，质量的不断完善，非常乐于去探索一些新的技术工艺，也非常乐于不断证明自己。另外，也在通过这种方式不断向官方灌输新的理念，增强技术壁垒，也是一种竞争手段吧。

布拉德jk

不都流行在线粒子检测了么？

Rickzhen

dongqisheng 发表于 2019-4-10 12:47
感谢您专业的回复。您列出的理由很合理，我们在当时给审计官的回复中也有涉及。那为什么还要做呢？可能是 ...

首先，企业愿意在GMP规范之外额外采取控制措施是企业的自由，可能官方也乐于见到。

不过我认为一个合格的管理者，在确保产品质量和符合法规要求的前提下，应该考虑的是简化流程、降低成本，而不是一味地无意义增加各种控制措施。

讲个小故事：某次在跟某个官方机构的人员讨论一个纯化水系统时，该官员对我们使用3d的隔膜阀表示不太满意，说“现在都有0d的隔膜阀了，为什么你们还在用3d的隔膜阀？为什么不让老板加多点钱买更好的？”我笑着对他说：“没有必要啊，3d就能符合要求，产水质量稳定。完全能够满足我的口服制剂生产。”

最后，不过单单增加一个不必要的尘埃粒子测试环节就能建立“技术壁垒”？这是不是太不把“技术壁垒”当一回事儿 了。

dongqisheng

Rickzhen 发表于 2019-4-10 14:01
首先，企业愿意在GMP规范之外额外采取控制措施是企业的自由，可能官方也乐于见到。

不过我认为一个合 ...

这位朋友，我们还是不要扯到管理者合不合格的话题。这只是一个真实技术案例分享，分享一些新的视角。如果您认为没有必要做是没有关系的。作者说的这家公司也是一家欧洲老企业了，至于公司的管理者是不是合格没有必要讨论的。本人水平有限，感谢您的回复。

dongqisheng

布拉德jk 发表于 2019-4-10 13:12
不都流行在线粒子检测了么？

谢谢。是有continuouse particle monitoring的。

小金库

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