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药品运输验证——从何处开始？与许多人的想法相反，患者与其医疗服务提供者或药品分销商之间的最后接触点不是配药师，而是药品的包装——这一环节被认为是至关重要的。此外，在整个供应链中，包装可以保护药品免受外部影响和外来物质的侵害。最重要的是，在药品的保质期内，包装有助于确保在各种环境条件下都能满足产品标签上的声明。为了确保药品包装按要求发挥作用，需要在药品上市前计划和执行验证，并且必须在药品的整个生命周期内持续监测。本文提供了运输验证（transport validation）的路线图，用于使整个产品供应链的包装合格。当运输验证不完全、效果不好或根本不进行时，可能会导致对患者有潜在危害的超标签用药。 设计运输验证项目计划 稳定性研究考察产品长期特性，以确定保质期和所需的环境条件，包括温度和湿度。存储和运输研究着眼于产品移动的速度以及在整个运输过程中会遇到的环境条件。 在实际环境下进行真实试验之前，要在实验室条件下进行加速环境试验（紫外线、温度、湿度）、太阳辐射试验（变色、脆性、弹性）以及振动和压缩试验（vibration and compression tests）。运输验证项目计划（Transport Validation Project Plan，TVPP）应至少包括三个阶段：（1）运输验证过程设计，（2）运输过程资格认证，以及（3）持续运输监测。这种计划可以包括在实验室条件下进行的试验，作为运输模拟的一部分。 对于设计，要从目的出发；运输验证的目的是提供有计划且坚固的包装和运输，通过安全运送药品来确保患者安全。考虑到计划和执行运输资格认证所需的时间，建议在产品的临床阶段启动项目计划。运输验证项目计划设计的输入数据包括药品标签声明、可用的稳定性数据以及现有的流程和系统。如果此类数据尚不可用，则验证项目计划支持对所需数据进行汇总。在实验室规模上模拟运输通道可以显著减少要进行的实际试验。在不同湿度条件下的基本跌落试验（Basic drop-testing）、振动试验（vibration testing）、冲击试验（shock impact testing）、紫外辐射和温度循环加速环境试验（accelerated environmental testing with UV-radiation and temperature cycles），都能尽可能地模拟实际情况。这些实验室试验结果为运输验证过程设计和真实世界资质试验（real-world qualification tests）提供了信息。将产品从一个地方运输到另一个地方是可以非常精确地计划和执行的，但是运输环境永远无法完全计划和控制。因此，谈论的是资质（qualification）而不是验证（validation）。 运输验证项目计划的设计阶段包括三个要素：内容物、范围和方式。 内容物（Content）是指所运输的产品类型，即散装产品(药物活性物质、制剂)、中间产品、无标签成品、有标签成品。这种区别很重要，因为散装产品的包装方式与中间产品不同，中间产品包装方式与成品不同。对于计划所涵盖的内容物，在运输过程中会有哪些暴露？不仅要考虑其主要（与产品接触）和次要包装方式，还要考虑大规模包装（包装箱、托运人、托盘装载）。需要根据运输风险特征进行评估的要素有：接触、振动、温度、湿度、搬运和任何其他可能的指标。 范围（Reach）覆盖产品运输的最远距离。是国家内（本地）、地区间（欧盟、美国、亚太地区）还是全球，是否涉及单一或多条运输路线？对于计划中所涵盖的范围，考虑在运输和交接过程中最严重的暴露、距离、交接和环境条件，包括预期的温度范围、相对湿度、制冷时间(TOR)、振动、延期交付、等待时间等。由于产品处于开发的早期阶段，稳定性数据可能无法完全建立。不要认为这是试验的阻碍，而应将其视为变量，并允许运输验证项目计划结果反馈稳定性试验需要覆盖的范围。可能还不知道产品可能暴露的最低或最高温度。但是，了解产品的产地和最远运输距离，将有助于了解包装可能接触的最低或最高温度。运输验证的目的是使产品不受环境条件的影响，并提供关于运输过程中包装的预期性能的宝贵数据。 方式（Means）包括运输方式，例如公路运输，可以包括汽车或卡车，以及铁路运输、海运和空运。一般来说，可能需要考虑公路运输、海运和空运的结合。对于计划中的方式，考虑最简略的方式或方式的组合、道路、交通工具、交接的质量等。该方式或多种方式对所需的运输包装有直接影响，以避免对受保护产品产生不利影响。例如，粗暴的搬运、不合格的卡车或极端的温度暴露只是检验包装和包装产品时需要考虑的一些方面。 运输资质认证（Transport Qualification） 运输资质认证必须挑战设计中概述的假设，进行极端试验，实行这些试验，并使用假人/安慰剂模拟实际运输线路，收集结果，并考虑备份/故障安全方案。在实验室环境中模拟初始试验可以降低成本。在高级环境中，从这类实验中获得的数据允许为实验室设备进行编程，以获得其需要模拟的路线的特征，从而减少了在真实世界中进行广泛试验的必要性。 高级流程图可以包含以下主要步骤 1)生产(2)包装(3)存储(4)准备(装运)(5)状态（stage）(6)装载(7)运输(8)接收(9)卸载，以及(10)存储，其中步骤4到9可以根据入站或多个出站存储位置重复执行。 运输资质认证是经批准的运输验证项目计划的实际执行。资质认证的积极结果是使经过试验的运输包装和路线合格。 通过关键绩效指标（KPI）进行持续监测 最后一个阶段是持续监测，以确保产品保护以及评估路线和状况，允许数据驱动的决策推动所需或必需的变更。持续运输监测需要一个稳定且强大的（capable）流程。稳定意味着随时间监测的任何测量指标（measure）的平均值和变化遵循直线路径并且在可接受的范围内。 强大意味着随时间监测的这些测量指标的平均值和变化保持在规定范围内。 要监测运输是否有效率（做正确的事）和是否有效果（正确地做事），需要建立指标或关键绩效指标 （KPIs），设计一个信息平台（dashboard）来报告这些KPIs，并商定报告频率。一个具有完整而全面概述的、显示足够但不是太多信息的信息平台，更有可能获得推动改进所需的焦点和注意力。只有对完整的路线和其中的所有关键步骤有深入的了解和理解，才能正确选择少数几个真正的KPI。 对于衡量流程有效性的KPI，其需要处理两个流程步骤之间的活动（正确地做事——提供下一步流程步骤所需的内容）。为了衡量效率，对于相同的流程步骤，需要处理流程步骤中的关键活动。通过努力，在每个主要流程步骤之间和该流程步骤内确定一个关键活动，可以限制KPI的总数。由于KPI代表绩效指标的集合，因此偏离规定范围（控制中）或落在规定范围之外（失控）会触发详细说明根本原因的基本性能指标。 结论 运输验证项目计划可能看起来工作量很大，但正如所讨论的那样，通过适当的规划和精确的执行，可以设计、执行和监测一个具有成本效果的全面流程。 本文未涉及设计、执行和监测运输的成本。将TVPP的成本与由于设计不完整或运输执行不正确而导致的单批产品的损失进行比较。关于运输损失的现有数据是零散的，因为制药公司通常不愿意分享运输损失经历。运输通常由托盘或卡车装载。每个托盘有数百甚至数千剂药物——除了执行运输验证的监管要求外——与运输损失相比，运输验证的成本很低。
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发表于 2019-9-26 08:01:39
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