【知药必答】清洁验证中活性残留低于仪器限度怎么办？

御剑江湖

问：某品种清洁验证的检验方法为HPLC，限度太低，受棉签干扰，请问除了棉签有别取样工具吗？或者限度太低，HPLC和TOC均不能检测，不做活性成分残留，只做评估可以吗？
【问题来源：知药学社】


整理回答：棉签干扰可以用空白对照排除。共线生产需要做活性成分残留，和限度高低无关。
除了从检验的角度改进检验和取样方法外，可以考虑以下方法提高限度(适用于10ppm、1/1000、PDE方法）：
1、把下一产品的批量扩大。
2、减少和清洁后产品的共用面积。
3、如果B(清洗后产品）产品对A(清洗前）产品的限度要求很高，也就是A产品的限度非常低。那么可以通过排产方法，A产品之后不生产B产品，改为C 或D产品。
4、专线生产。
【答案来源：知药必答】






补充内容 (2019-12-2 09:50):
补充回答：可以考虑把样品按比例浓缩检测，浓缩过程不能对活性成分造成影响。

补充内容 (2019-12-2 10:30):
补充回答2：从检验的角度改进：扩大取样面积，并进行回收率验证。

乾乾君子

roadman 发表于 2019-12-3 08:22
砖家：在A产品之后我生产了一大批“洗脚水”
煎药猿：“洗脚水”呢？
砖家：最后倒 ...

这种反对意见是站不住脚的，可能实际上有不少企业虽然这样说可能不会这样做。要按说的做本身是没有错的，但是实际你怀疑他没有这样做，你也需拿出证据来，可以通过查BPR和其他记录的时间来相互佐证。如果这样做会有以下现实问题：
1.需要较长的时间，审计核查是有任务的，如果需要较长的时间则不会允许这样做，你不可能为证明这样一个怀疑而其他的审查工作什么都没有做；当然时间长短要看企业的水平怎么样。
2.花费较长的时间来证明怀疑，以便成功找到了。那么在中国，会被认为针对企业，企业会说这是某人排产的责任，工艺并不允许这样做，然后对这个做“处理”，给出整改措施。难道你要说不行吗？在这企业发现苗头不对，当天会使出12路阴阳功，就你能不能招架住。
3.这样的审计是被企业记恨的，会在企业间引起共鸣，这样说不定你会被联合被整。同时如果联合的话，你的上面领导可能也会支持，原因是他要看全局，看效益，看发展，最重要的是看税收和GDP。
这样看来审计需要综合能力的，不是简单的是与非的问题。小人之心了，纯粹侃大山。

罗伊鲱

乾乾君子 发表于 2019-12-2 16:20
原则上没毛病，在理论上已经说A产品生产后随后B产品中的残留理论上已经超出了我的检测能力，可以改变排产 ...

砖家：在A产品之后我生产了一大批“洗脚水”
煎药猿：“洗脚水”呢？
砖家：最后倒了，所以不会对B产品产生不良影响！
众：哈~~~~~~~（皆大欢喜）

罗伊鲱

对“通过排产方法，A产品之后不生产B产品，改为C 或D产品”表示反对。这是中国专家的逻辑思维方式。实际上是用“C或D产品”再清洁了一遍A产品的生产设备而已，问题的根源是你始终无法证明清洁后A产品的残留在B产品中达到合规水平。

不过共线评估和方法3足够骗过煎茶猿了

御剑江湖

roadman 发表于 2019-12-2 12:38
对“通过排产方法，A产品之后不生产B产品，改为C 或D产品”表示反对。这是中国专家的逻辑思维方式。实际上 ...

法规要求都是下一批次的***，没毛病

山顶洞人

乾乾君子 发表于 2019-12-24 13:34
你这个语句很让人费解呀。如果这样的话你的清洁方法是不是固定的呢？这个固定是说不是清洁至合格为止的。

他的意思是，再洗一次而已，只不过是用其它产品洗，还没有洗脚水来的纯净。

乾乾君子

roadman 发表于 2019-12-2 12:38
对“通过排产方法，A产品之后不生产B产品，改为C 或D产品”表示反对。这是中国专家的逻辑思维方式。实际上 ...

原则上没毛病，在理论上已经说A产品生产后随后B产品中的残留理论上已经超出了我的检测能力，可以改变排产策略来避免不能控制的风险出现。既然可以采用简单的方法控制，为什么一定知道A产品中的活性物在B产品中的残留呢，况且有措施可以控制这种残留的机会不会出现。当然这是切实的执行才行。

懒洋洋的小乌龟

棉签干扰需要做棉签空白样对比排除；若必须要做的此项残留限度低于仪器限度可以考虑将样比例浓缩检测

machupicchu

还可以参考马义岭的《制药工艺与设备验证》。
我是书商。

御剑江湖

懒洋洋的小乌龟 发表于 2019-12-2 09:04
棉签干扰需要做棉签空白样对比排除；若必须要做的此项残留限度低于仪器限度可以考虑将样比例浓缩检测

确实是一个好办法！需要考虑浓缩方法，不能对活性残留造成影响。

懒洋洋的小乌龟

芳华如梦 发表于 2019-12-2 09:46
确实是一个好办法！需要考虑浓缩方法，不能对活性残留造成影响。

具体成分具体斟酌

御剑江湖

懒洋洋的小乌龟 发表于 2019-12-2 10:19
具体成分具体斟酌

是的，考虑加入【知药必答】专家组吗？为制药同仁答疑解惑。微信：zhixinglaozhao

weishenghao

西药有固定成分还好做，中药就一定了，你得算出提出率是多少才好算出来

御剑江湖

weishenghao 发表于 2019-12-2 13:43
西药有固定成分还好做，中药就一定了，你得算出提出率是多少才好算出来

欢迎为蒲友们科普一下

乾乾君子

如果低于仪器检测限度，可以考虑增加取样量，方法有增加取样面积，扣去空白对照，采用淋洗法获取淋洗样，再对淋洗样进行处理

乾乾君子

懒洋洋的小乌龟 发表于 2019-12-2 10:19
具体成分具体斟酌

采用的不止是浓缩，化学反应，螯合吸附都可以，这都要依据物质的本身的性质来考虑。

御剑江湖

乾乾君子 发表于 2019-12-2 16:54
如果低于仪器检测限度，可以考虑增加取样量，方法有增加取样面积，扣去空白对照，采用淋洗法获取淋洗样，再 ...

这也是一个很好的方法。改变进样量，需要做一下方法确认

御剑江湖

乾乾君子 发表于 2019-12-2 17:20
原则上没毛病，在理论上已经说A产品生产后随后B产品中的残留理论上已经超出了我的检测能力，可以改变排产 ...

有意向加入【知药必答】专家组吗？为制药同仁答疑解惑，同时提高自己的水平。微信号：zhixinglaozhao

无声断魂

这个回答感觉扯淡了，1.扩大下批次批量，要是多品种的，有点固体制剂车间近百个品种，全部都扩大根本不符合实际，2.减少面积，变更工艺？还是变更设备？都是工程性的工作量了。3.还好，至少比1强，4.因为我不能做清洁验证，就需要去专线生产，家里有矿啊？

weishenghao

没有清洁不干净的，只有穿牛角尖的理论

熊雄x

无声断魂 发表于 2019-12-3 08:50
这个回答感觉扯淡了，1.扩大下批次批量，要是多品种的，有点固体制剂车间近百个品种，全部都扩大根本不符合 ...

典型的杠精，人家提供的是解决问题的思路，采不采纳是需要人家自己根据实际情况评估才能确定

无声断魂

熊雄x 发表于 2019-12-3 11:53
典型的杠精，人家提供的是解决问题的思路，采不采纳是需要人家自己根据实际情况评估才能确定

这是思路？这是死路吧，这个品种不要了，也是个好思路