各位大佬，API成品药熔点偏低怎么回事？该怎么解决呀？

か余温 · 发表于 2021-4-30 13:13:34

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各位大佬，API成品药熔点偏低怎么回事？该药物专利上说只有一种晶型（结晶溶剂不能更换）。我尝试了：1、重结晶。2、析晶点控制了析晶温度、降温梯度、搅拌转速、静置析晶。3、双溶剂结晶（除了加入原溶剂外，还加入了正庚烷）。4、将成品工艺的最后一步所用的原料进行了精制。实验2、3、4的第一批熔点都提高了；但是在验证工艺时熔点又偏低了。从xrd检测结果看，样品的大部分晶面都存在，晶型应该是没问题的，而检测结果：含量、纯度、干燥失重、溶剂残留、重金属等都合格。唯独就熔点偏低？求求大佬提供个解决思路！谢谢

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孤独的漫游 · 发表于 2021-4-30 13:25:15

乖乖，你这个技术性的问题，应该到小木虫论坛里去问。蒲公英合成类技术人员很少。有这个技术，谁干QA,QC和生产，注册呀？
这个纯合成类技术，老板欢喜的不得了，当亲儿子一样看待的。

不过从你这个问题来看。试验时熔点提高了，生产时确效果不理想。是正常的，试验模拟不了生产，只有在生产上去试转速，结晶温度，溶剂比例。

你怀疑是哪个因素导致的，你就把哪个因素索性大幅改变，比如你认为降低转速有效果，在生产上你索性把转速降一半以上。

lsyt1008 · 发表于 2021-4-30 13:29:43

你用干燥失重后的样品试试。感觉熔点样品吸潮了。

孤独的漫游 · 发表于 2021-4-30 13:34:06

lsyt1008 发表于 2021-4-30 13:29
你用干燥失重后的样品试试。感觉熔点样品吸潮了。

掩耳盗铃？即便是的，又能如何？熔点检测方法可没说使用干燥失重的样品去测。

か余温 · 发表于 2021-4-30 13:39:42

孤独的漫游发表于 2021-04-30 13:25
乖乖，你这个技术性的问题，应该到小木虫论坛里去问。蒲公英合成类技术人员很少。有这个技术，谁干QA,QC和生产，注册呀？
这个纯合成类技术，老板欢喜的不得了，当亲儿子一样看待的。

不过从你这个问题来看。试验时熔点提高了，生产时确效果不理想。是正常的，试验模拟不了生产，只有在生产上去试转速，结晶温度，溶剂比例。

你怀疑是哪个因素导致的，你就把哪个因素索性大幅改变，比如你认为降低转速有效果，在生产上你索性把转速降一半以上。

木虫，感觉一群学生

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か余温 · 发表于 2021-4-30 13:40:29

lsyt1008 发表于 2021-04-30 13:29
你用干燥失重后的样品试试。感觉熔点样品吸潮了。

干燥失重试过了，105度鼓风烘箱4个小时。该高的高，该低的还是低

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か余温 · 发表于 2021-4-30 13:40:59

孤独的漫游发表于 2021-04-30 13:34
掩耳盗铃？即便是的，又能如何？熔点检测方法可没说使用干燥失重的样品去测。

熔点我用Dsc测的

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孤独的漫游 · 发表于 2021-4-30 14:19:51

か余温发表于 2021-4-30 13:40
熔点我用Dsc测的

溶剂比例是最大嫌疑。

其次考虑：不知道你合成的时候有没有滴加的步骤，滴加的快慢也影响。

か余温 · 发表于 2021-4-30 16:02:42

孤独的漫游发表于 2021-04-30 14:19
溶剂比例是最大嫌疑。

其次考虑：不知道你合成的时候有没有滴加的步骤，滴加的快慢也影响。

成品合成工艺中没有滴加步骤，在析晶点控制时，考察了过饱和度，也就是溶剂量。熔点还是没有上去

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か余温 · 发表于 2021-4-30 16:03:36

か余温发表于 2021-04-30 16:02
成品合成工艺中没有滴加步骤，在析晶点控制时，考察了过饱和度，也就是溶剂量。熔点还是没有上去

过饱和度是析晶中成核的驱动力。

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孤独的漫游 · 发表于 2021-5-6 08:54:06

か余温发表于 2021-4-30 13:40
熔点我用Dsc测的

XRD和DSC,与正常熔点的比较,没有异常峰吗？
我们最近一个产品也是ɑ和β不一样导致溶解性不同.
XRD和DSC有一点点的异常峰.

か余温 · 发表于 2021-5-6 10:15:50

孤独的漫游发表于 2021-05-06 08:54
XRD和DSC,与正常熔点的比较,没有异常峰吗？
我们最近一个产品也是ɑ和β不一样导致溶解性不同.
XRD和DSC有一点点的异常峰.

xrd衍射面基本齐全，部分衍射峰强度偏低。Dsc主峰后有尾峰。我也在纳闷，现在纯度99.99

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孤独的漫游 · 发表于 2021-5-6 10:16:28

か余温发表于 2021-5-6 10:15
xrd衍射面基本齐全，部分衍射峰强度偏低。Dsc主峰后有尾峰。我也在纳闷，现在纯度99.99

和纯度应该没关系。晶型。

か余温 · 发表于 2021-5-6 10:17:29

孤独的漫游发表于 2021-05-06 10:16
和纯度应该没关系。晶型。

我原料药，专利上就一种晶型

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か余温 · 发表于 2021-5-6 10:19:51

か余温发表于 2021-05-06 10:17
我原料药，专利上就一种晶型

你的那个应该是晶型问题。

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孤独的漫游 · 发表于 2021-5-6 10:57:24

か余温发表于 2021-5-6 10:19
你的那个应该是晶型问题。

我的是晶型问题。

阳柳夕风 · 发表于 2021-5-6 16:30:05

工艺验证时和小试的纯度差的大吗，会不会放大后反应容器或者结晶容器不洁净？

小金库 · 发表于 2022-7-15 18:51:08

谢谢分享。

[药品研发] 各位大佬，API成品药熔点偏低怎么回事？该怎么解决呀？

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