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本帖最后由 小斌12 于 2021-7-12 16:30 编辑
以下重点还是说说PQ，隔离器的PQ，我们并没有使用厂家提供的方案，毕竟那是一个未考虑生产实际情况的一套厂家的方案，到OQ都还可以用用，PQ就不行了。所以说PQ方案是我们自己写的。嗯，其实也没有那么高大上了，做的内容其实可以找到一些参考。比如《9206 无菌检查用隔离系统验证和应用指导原则》，比如《洁净室及相关控制环境国际标准ISO14644》，比如《USP1208无菌检验-隔离器系统验证指南》，比如《ISO13408-6 医药保健产品无菌加工：第6部分—隔离系统》等等。我们查看了不少的资料，同时也咨询了一下有用过隔离器的同行，也看过一些其它厂家的方案。总体而言，需要做的事情差不多是一致的。
在隔离器PQ阶段，我们执行了动/静态压差确认、动/静态气流流型确认、VHP灭菌确认、残留VHP对培养基的影响性确认、在线粒子确认、浮游菌确认、沉降菌确认、表面微生物确认以及隔离器灭菌有效期确认。当然，这些确认首先一点，确认的前提条件要满足，如做气流，首先，隔离器的高效检漏得合格且在有效期内，然后隔离器处于生产模式下，才有测试的意义。以下针对上述内容稍微说说：
动/静态压差确认：
隔离器各腔体之间以及隔离器与背景环境之间，都会存在一定的压差梯度，一般情况下灌装区域的压差最高，然后进出料，然后轧盖、然后瓶外壁清洗或者背景环境。静态很简单，隔离器进入生产模式，然后观察各腔体的压差是否符合要求就可以了，这里面倒没多大的问题，隔离器可以通过PID调节，按照设定的数值，自发的进行调控。
重点还是在动态压差方面。说实话，在做这个测试以前，我也没想到这里面存在不少学问，想想隔离器开关鼠洞门、动动手套啥的，能有多大影响？实际上，影响大得很。
首先，隔离器在生产前的初始状态，是VHP灭菌结束后的状态，这个状态下，所有的小门（隧道烘箱小门、冻干小门）、手套门、鼠洞门都处于一个封闭的状态。因此，要执行生产，我们要开启隧道烘箱小门、开启鼠洞门，如果是冻干，要开启冻干小门。当然，手套门原则上是不能打开的。开个门而已，多简单的事，不是吗？必须不是！我们开启隧道烘箱小门，然后EMS的同事立马跳起来了，说整个洗瓶区域的压差全爆表了（洗瓶和灌装分开在不同的房间）。所以说，动态过程有可能房间差压也会被隔离器影响。然后继续开鼠洞门，从高压差往低压差一个一个慢慢开。这里说的慢慢，是因为实际上最好不要太快，太快了一个不小心泄压太猛了，跑出个负压来就OMG了。等全部开启后，你会发觉隔离器的压差、风速基本上不会在规定的范围内，总体上来说就是压差梯度还是从高到低顺序没有变，但是数值跟设定的存在一点的出入，不过能很快稳定下来，风速有点惨不忍睹，而且调控的会比较慢，当然，这个时候我们还没有执行生产，风速没到问题不大，我们可以等。这个主要跟隔离器的PID调节的逻辑有关。压差主要通过调节送风和排风，而风速则通过高效上端的风机。当送风量及排风量都很大的时候，这个时候风机哪怕运行100%功率，可能也达不到要求的风速，因此它需要一个比较长的反应时间，让送风降低一点，排风降低一点，风速提高一点。这个过程一般要几分钟，10几分钟，或者更久。这个时间可以确认一下，毕竟实际生产过程中需要提前使设备的风速、压差都满足要求。
然后，当我们的小门，鼠洞门都开启完毕，压差、风速都满足要求了，我们可以进行下一步的测试，也就是干预测试。比如穿手套、脱手套及手套操作，比如开关RTP阀门，临时关闭鼠洞门，比如开关背景房间门，查看这些干预对压差、风速的影响。实际上只能说这个影响实在是不小。我们设置了4个人同时操作隔离手套的情况，然后发现隔离器的压差变化很大，超出了我们设置的可接受标准。当然，这里面是随意操作的情况下。所以说，手套操作需要管理，动作要轻、缓，隔离器的变化赶不上人翻脸的速度。然后还有开关操作间的门，也是会对隔离器的压差造成一定的影响。我们设置的是隔离器相对操作间的压差，因此当操作间的压差发生变化时，隔离器的压差也会相应的变化，这个变化是有个过程，所以会存在波动。所以说，记得随手关门。
总体而言，其实压差测试的要求蛮简单的，压差梯度与预设的一样，然后不出现对背景环境的压差始终保持＞10Pa就可以。
气流流型确认：
我们需要确认隔离器内部的气流流型符合设计标准要求，确保静/动态条件下单向流对隔离器A级区域、无菌内包材、无菌产品的保护的有效性。我们采用的是水雾发生器发烟，然后拍摄的方式做了静态及动态的气流流型确认。做法其实没有多少值得描述的地方。总体上就是发烟设备尽量避免对流型造成影响，拍摄的设备及人员避免对流型造成影响，然后尽量涉及生产过程中所有可能的干预情况。气流的拍摄要清晰，最好多个不同的角度。
说起来也就这么简单。实际上做起来的时候，难度还真心不小。
比如拍摄，一开始我们觉得吧，手套门是透明的，直接在外面拍就好了，然后发现怎么拍都不清洗，最后只能进去拍了，隔离器内部都是设备、模具，人在里面拍摄，可操作性不说，危险性总有些。有条件的话可以考虑使用无线的拍摄设备啥的，摄像头能调整方向的那种。毕竟人员在里面，多少会影响实际的状态。
比如发烟，发烟设备在密闭的隔离器内如何接电？发烟过程如何控制？这些都会成为问题，需要事先考虑考虑。移动电源，或者通过RTP传递口，都是可行的方式。总体而已，这个测试的过程只能做到最大限度的避免测试点附近的气流受到干扰，也就是我们需要拍摄的这一段要是好样的，然后视频要涵盖整个隔离器的所有部位。
再说流型测试的过程，总体而言，我们首先要确认风速是符合要求的，所以要先测一下风速，然后再进行测试。静态测试倒好说，拍摄的部位没有任何操作的情况下进行拍摄。动态测试，则要考虑所有的，可能的干预情况，如： 1、 隧道烘箱进瓶过渡板连接 2、 进瓶转盘倒瓶清理 3、 进瓶转盘刮瓶 4、 RTP阀开关 5、 胶塞/铝盖添加 6、 处理卡塞 7、 灌装针头传递、安装 8、 灌装废品清除、传出 9、 灌装感应光眼调节 10、灌装模具调节 11、灌装线上瓶子、胶塞剔除 12、灌装破瓶处理 13、微生物取样（沉降菌、浮游菌、表面微生物） 14、模具安装 …..所有我们生产过程中会执行的干预操作，都需要进行模拟。
同时，既然是动态，当然还要模拟一个生产状态，所以需要考虑上物料运行模拟。
拍摄的过程，总体而已，还是不要嫌麻烦吧，多拍摄几次，不同角度，避免实际上没有问题，但是由于拍摄角度不好，导致看起来不行的情况。气流行不行，在测试的过程中可以很直观的判断，但是验证报告可不是现场直播。
今天好不容易又码了5000几百字，剩下的内容下回分解...
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发表于 2021-7-12 16:29:07
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