原料药工艺优化

圣剑之心

工艺优化，只有起点，没有终点，不同阶段的终点要求不一样，看起来简单，做起来难。

无论做到哪个终点，都需要有PAR和NOR，以保证工艺是robust。

没有大量的实验数据，只靠理论知识，不能做到工艺的robust，工艺优化是实验为主，文献为辅的过程。

怎么进行工艺优化？

• 公式版本，优化溶剂，试剂，加料，温度，时间，淬灭，萃取，浓缩，出料，离心，淋洗，干燥，回收等参数（量和时间）或者操作，可以吗？完全可以。
• 这样的工艺会是好工艺吗？从申报资料角度会的，信息很全，逻辑性很到位，但是工艺本身不一定，机械化的模块操作，会提高工艺的robust，但有时会失去优化的精髓，为什么优化这个参数，为什么优化这个操作，怎么去设计实验？
• 项目时间有限，哪些参数重点优化，哪些参数需要一笔带过，这些需要合理的实验设计。
• 如果实验前，不去深入思考这些问题，拿到数据不好好分析，实验的有效性就会打折扣。（分析方法带来的方向错误不算）
  
  

说了这么多，到底怎么优化？

• 平行反应，其实平行反应也要设计的，否则浪费。
• 参数范围先窄再宽，还是先宽后窄？
• 操作是先复杂（先得到合格产品）再理想化，还是先尝试理想化（理想化不能得到合格产品）再复杂？
• 完成一步优化再优化下一步，还是单步优化到一定程度就优化下一步？
• 没有答案，只有目标，不同研发背景的人，思路可能不一样，没有对错，只有是否合适，是否满足公司项目的定位。
  
  

一般优化是这样操作：

1：工艺优化初期

• 不要过分依赖HPLC或者GC，有时候最原始的TLC给出的数据更有代表性。
• 有些反应可能存在不好判断的中间态，HPLC有水，反馈就是原料
• 有些试剂吸收不好，TLC的高锰酸钾，磷钼酸等给出的信息可能更准。
• 不要过分依赖文献，那就是一篇文献，文献的信息就是一参考，一旦路线确认，就要从白纸做起。
  
  

2：工艺优化过程

• 不要固定思维，优化完一步，再优化下一步。
• 过度纠结于单步反应，有时候会劳而无功。这一步的难点，原来在下一步根本不是事。
• 例如，单步反应后处理做的很好，后来发现下一步耐受性很强，两步合并，质量没问题，收率提高很多。
• 两步合并或者有效衔接的最大的考察点是，杂质是否耐受，溶剂是否耐受。
• 如果下步反应很苛刻，那就把原料做好，必须结合上一步的质量和下一步的需求。
• 例如钯催化偶联反应，上一步原料的CMA必须研究清楚，不然放大很容易出现unexpected。
  
  

3：工艺优化过程

• 不要固定思维的研究一个点，单因素变量的优化，有时候是综合协作的结果。一直纠结于一点，容易跑偏，貌似解决了想要解决的问题，后来发现这个问题ok了，新的问题又来了。
• 跷跷板的道理，嗯下一头，另一头起来。
  
  

综上，不管怎么优化，必须记住，工艺优化的终极目标是合格的最终目标物，至于怎么获得，根据项目规划走。

九五二七

我们这工艺优化    就是奔着省钱去的   再者根据年度回顾    只要质量不变，怎么省钱怎么优化

圣剑之心

九五二七 发表于 2022-9-7 08:41
我们这工艺优化    就是奔着省钱去的   再者根据年度回顾    只要质量不变，怎么省钱怎么优化

这个是大实话，不为省钱的优化都是耍刘忙

君临沧海

不错不错啊

superays

学习了，感谢分享！

tingyuchem

说的好，谢谢分享！！

靶向纳米硅胶

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