对医药纯化水管道系统设计的探讨

北巷

纯化水是制药工业生产中极其重要的一种原料，它必须符合药典标准， 根据中国药典、欧盟药典、美国药典等 ，纯化水在总有机碳、细菌内毒素、微生物限度、pH、电导、易氧化物、重金属、硝酸盐、亚硝酸盐、氨等指标上有控制，这些指标中除了微生物、细菌内毒素二个指标以外，可以通过制水工艺来得到控制，当纯化水在输送的期间，微生物在适宜的环境中就会生长，从而细菌内毒素增加。纯化水通常是连续生产的原料，难以在使用前安批次发放；微生物检查结果滞后于水的使用。为了确保纯化水的质量，设计一个能保质保量纯化水输送的管道系统是极其重要的。

纯化水循环管路系统包括：卫生级供水泵、在线消毒系统、定期消毒系统、管路、阀门、多种传感器和用水点等组成。

细菌存在于纯化水输送的循环管道系统中，为了控制微生物的生长，我们在设计和施工中采取了 6 个方面的措施。

[url=]
[/url]

①尽量维持高的管道流速；

②使用光滑表面的管道；

③选用在线紫外线消毒和周期消毒装置；

④使用卫生级的阀门；

⑤将死角和隐蔽处减到最少，例如：使用 T 型隔膜阀，几乎没有死角；

⑥以 ASME BPE 的标准进行施工。

1 纯化水管道流速的设计

纯化水输送管道系统应采取循环方式，所有使用点都处在这一个循环管道上，管道内合理的流速设计有利控制微生物的生长。纯水泵以一定量的纯化水送出以后，通过循环管路到达各个使用点。当输送管为同一管径时，随着各使用点取水增加，越到管道后面，其管道内的流量就越小，其流速也越小，存在低于最低设计流速的风险，所以，循环管道使用同一直径管道对纯化水系统是不合适的。一般设计选择渐变缩小管径，以便保证其后面管道也有较高的流速。但是，随着用水负荷的变化，有时会因为在循环管道上会增加使用点，而渐变缩小的管道又不能满足使用点的流量。简化管道流速匹配设计，常常把循环管道直径设计成二个管径，所有使用点前设计成一个较大直径的管道，最后一个使用点以后设计成较小管径的管道，这段管道我们称之为回水管道。

流体在管道内流动，从流体力学上可分成二种流动状态，一种称之为层流（滞留），流体质点的运动迹线成轴向有条不紊运动，流体处于这样的流动状态下其雷诺数（Re）小于 2300。另一种称之为湍流，流体质点的运动迹线不仅有轴向流动，同时又有径向流动，流体处于这样的流动状态下其雷诺数大于 4000。流体的雷诺数处于 2300~4000 时，其流动状态为过渡状态，也称之为不稳定状态。只有流体真正处于稳定的湍流状态下，流体中的质点才不至于停留在管壁上，由于微生物的分子量要比水分子量大得多，所以雷诺数大于 10000 是设计纯化水管道管径的必需达到的条件，此时，在管壁上不易形成生物膜。

虽然，ISPE 指南中指出防止营养物聚集和细菌黏附在管壁所需要的流速要超过 3ft/s 或雷诺数大于湍流值。从纯化水管道实际运行来看，当在大量用水的生产期间，保证管道中大于 3ft/s 流速或更高流速很容易做到，但是在不生产期间或低流量运行时，由于送出水管管径较大，在回水管道中的流速到达了水流速的上限时，送出水管的流速可能达不到 3ft/s。统计表明在低于 3ft/s 的流速，雷诺数达到 20000 以上的较低流速在全球许多大的制药公司普遍采用，并能保证管道中不利于微生物附着生长的状态 [6]。因此，以 20000 雷诺数以上为目标来设计送、回水管道的管径和流量更符合实际的需要。

2 在线紫外线消毒器的选型

在纯化水循环系统中安装在线紫外线消毒器主要是杀灭从制水系统中进入的微生物和循环水流中滋生的微生物，保证供出纯化水的微生物在规定的质量标准下。目前大部分的循环系统中都安装 254nm 的紫外线消毒器。

2.1 紫外线的杀菌原理

典型的微生物结构如图 1 所示，微生物的体内都含有 RNA (核糖核酸) 和 DNA（脱氧核糖核酸），而 RNA 和 DNA 的共同特点是具有由磷酸二酯按照嘌呤与嘧啶碱基配对的原则相连的多核酸链，它对紫外光具有强烈的吸收作用。紫外线杀菌的原理一般认为它与破坏细胞内代谢、遗传、变异等现象起着决定性作用的核酸相关，波长在 200~300 nm 之间的紫外线有杀灭作用，其中以 254 nm 波长的紫外线灭菌效果最好。这是因为细胞中的 DNA（脱氧核糖核酸）核蛋白的紫外吸收峰值正好在 254~257 nm 之间。

2.2 中、低压紫外杀菌装置

紫外线灯管一般常用低压灯管和中压灯管二种，低压紫外灯管管内气压 < 103 Pa，杀菌用的紫外灯是发出 254 nm 单色紫外光，单只灯管功率小于 100W；中压紫外灯管管内气压 104~106Pa，200 nm ~ 300 nm 多谱段连续紫外光输出，单只灯管功率高达 7000 W。微生物经过 254 nm 的紫外光照射以后，其 DNA 就发生了变化，如图 2、图 3 所示，紫外线灭菌器不能 100% 的把菌杀灭，低压灯管的杀菌效果常常以 99.9% 来作为衡量指标，或者说是 3-log 的去除。一些没有杀灭的微生物（受到损伤的），经过一定时间以后，其 DNA 会自我修复，所以，传统的低压紫外线消毒能控制微生物的数量而无法确保完全杀灭微生物。而中压多谱段紫外线有较好的效果。

2.3 光强检测

紫外灯管实际点燃功率对杀菌效率影响很大，随着灯点燃时间的增加，灯的辐射能量随之降低，杀菌效果亦下降，所以，紫外灯通常是点燃 8000 h 以后就下降到原来照射能量的 60% 以下。工厂以点燃 8000 h 和紫外灯相对指示强度表到 60% 以下作为更换灯管的依据。

杀菌效果是由微生物所接受的照射剂量决定的，表 1 是不同微生物对于紫外线辐射剂量的要求。

从上述公式看出，照射剂量不仅与紫外灯管的功率有关，同时与水的流量有关，流量越大，停留时间越短，照射剂量越小。按照紫外装置上的相对指示强度显示器显示的数值仅能反应紫外灯管的强度，并不能代表照射剂量。当瞬时纯化水用量增大时，相对指示强度就不能准确的反应杀菌效果。从表 1 和大量的实验数据总结出，以 30 mj/cm2 的绝对照射剂量，更能保证纯化水在线杀菌效果。当紫外灯管从开始使用以后，其照射功率不断下降，特别是到接近寿命的终了时，在大水流量使用时照射剂量就会达不到 30 mj/cm2，在控制显示系统上设定一个大于 30 mj/cm2 的警报值，提醒维护人员更换灯管，使得纯化水的运行一直在 30 mj/cm2 以上的安全剂量上运行。中压紫外灯管功率大、价格高，以 30 mj/cm2 的绝对照射剂量来决定更换灯管的指标，就废弃了 8000 h 更换灯管的指标，提高了灯管的利用率，节约了成本。利用在线紫外线最大有效的杀灭微生物，保证纯化水循环管道内持续受控是有积极意义的。

3 系统周期杀菌装置

系统运行一个周期以后，根据系统微生物的耐受限度通过验证来确定周期性的消毒是有必要的。系统定期消毒分成热消毒和化学消毒二类。

热消毒可以是 80℃的巴氏消毒，化学消毒有臭氧、双氧水消毒等。

消毒的过程和目的是消毒介质的渗透、细菌的消灭、去除，使系统的微生物污染数量下降到可接受水平。

当系统使用不锈钢管道来输送纯化水，80℃的巴氏消毒相对与化学消毒有更多的优点。在巴氏消毒过程中有在线的温度控制，可以监控管壁及设备的温度，连续的温度记录简化了消毒确认，消毒以后无需进行消毒介质残留量的测定。消毒过程是自动操作，所以，消毒可以在常规工作时间之外进行且不需要操作员在场。绝大部分生长态的微生物不耐热，而且热具有很强的穿透能力，在足够长时间下传递至系统中的垫圈、隔膜阀片的小缝隙等化学消毒剂难以有效到达的部位，对这些部位的消毒效果是化学消毒剂无法相比的。1% 的双氧水需 30 min 起到消毒效果，而 60℃的热水只需 10 min 可到达消毒效果。分析数据表明热水在该消毒方式检测数值以下比 1% 的双氧水去除存活的微生物数目更有效。用双氧水灭菌以后 5~6 天后微生物数目开始不断反弹，用热水消毒（每 30 天消毒一次）微生物数目 7 个月后保持在零或接近零。

随着科技的不断发展，国外已经用 PVDF [7] 作为纯化水的输送管道，需要用臭氧、双氧水等来进行定期消毒 。

一个好设计同时需要一个好的安装才能达到期望的目标 。目前在我国还没有一个生物工艺装备（Bioprocessing Equipment）的施工规范，因此，采用美国的 ASME BPE 标准是有必要的。

4 纯化水系统设计实例

2008 年我们对一个大输液生产的纯化水循环管道进行了改造，系统从建成到至今一直保持微生物在最低水平下，并稳定运行二年以上，见图 4。4.1 管道流速设计总峰值输出需 66.9 t/h

假设平行灭菌釜不同时灭菌，峰值输出 45.2 m3/h，管径 D 以流量 V = 45.2 m3/h 来确定，设计流速为 s = 3 m/s。

送水管径计算 D

选用外径 76×1.6 mm，其内径为 72.8 mm，符合设计条件。

回水管管径选用 50.8×1.65，其内径为 d = 47.5 mm。回水流量 V = 9 m3/h。

雷诺数 Re 校验：

当不生产时，循环管道中的流量最小，送回水管道流量 V = 9 m3/h，

此时送水管道的的流速为

4.2 中压紫外线装置的使用和杀菌剂量的控制

从图 5、图 6 对比看出，随着泵输出流量从 22.6 m3/h 下降到 11 m3/h 时，紫外线剂量从 59 mj/cm2 上升到 141 mj/cm2，紫外线灭菌装置的照射剂量是随送出的水流大小连续变化，我们设定紫外线灭菌装置的报警值为 40 mj/cm2，最低限度值为 30 mj/cm2。

4.3 二年来系统中微生物见图 7

从图 7 显示，2009 年循环系统改造之前，各个取样点的微生物指标虽然在合格的范围之内，但是微生物波动很大，通过重新设计改造后，新的纯化水循环管二年来的监测显示微生物的指标一直控制在最低污染状态，系统设计和安装是能满足生产需要的。

猫咪特工

谢谢分享

lioding

感谢分享！

xqliu

学习了，谢谢提供分享。