【申报注册】原料药生产工艺参数没有变化，收率超过了注册上限，算什么变更啊？

evezyw

生产工艺信息：预期总收率从40~60%变更为40~70%，预计申报于再注册申请中此次提交变更预期总收率是由于API制程优化使部分批次的收率超过60% （有两次是61%收率），优化微调不影响生产工艺之内容、制程中样品的管制和关键制程参数。


我看了已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行），没有关于”成品收率“的内容，
想请教大家这属于微小变更吗？或者有什么资料可以参考吗？

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QA：偏差

可亲可爱

这事说的明白吗？一般工艺定收率是把正常收率设置在中间位置的，你这个工艺参数都没有变化，收率却提高，是原先的工艺有问题吗？

余默

实在是没看懂

evezyw

余默 发表于 2022-12-28 13:37
实在是没看懂

就是原料药有2批超出原来的产率上限，所以想提高产率的上限，从收率40%-60%区间改成40%-70%，然后我想请教这个收率变更是属于微小变更吗？ （我查不到有关收率变更的指导资料）

余默

evezyw 发表于 2022-12-28 13:58
就是原料药有2批超出原来的产率上限，所以想提高产率的上限，从收率40%-60%区间改成40%-70%，然后我想请 ...

为什么会超出这个范围呢

evezyw

可亲可爱 发表于 2022-12-28 11:23
这事说的明白吗？一般工艺定收率是把正常收率设置在中间位置的，你这个工艺参数都没有变化，收率却提高，是 ...

老师能请教一下，工艺参数和收率的关系吗？我理解的工艺参数是影响产品质量属性的参数，和收率有什么关系啊？

evezyw

余默 发表于 2022-12-28 14:00
为什么会超出这个范围呢

部门人员说是由于API制程优化使部分批次的收率超过60%（有两批收率是61%，超出60%了），还说这优化微调对生产工艺、CPP啥的没影响。 我也不知道再问他们些啥

余默

evezyw 发表于 2022-12-28 14:11
部门人员说是由于API制程优化使部分批次的收率超过60%（有两批收率是61%，超出60%了），还说这优化微调对 ...

那我觉得你这个是工艺变更。收率变化只是表象，肯定是由于别的变化导致的。

evezyw

余默 发表于 2022-12-28 14:11
那我觉得你这个是工艺变更。收率变化只是表象，肯定是由于别的变化导致的。

我也觉得人家解释得不到位....就特笼统

可亲可爱

evezyw 发表于 2022-12-28 14:08
老师能请教一下，工艺参数和收率的关系吗？我理解的工艺参数是影响产品质量属性的参数，和收率有什么关系 ...

肯定有关系啊，那搞工艺的是做什么，他们优化工艺，不是就是对工艺参数的不断调整，摸索出合适的工艺条件吗？合适的工艺参数当然可以提高收率的，而且十分明显

梧桐树12345

中间控制没有监测反应率（原料残留率）吗？也没有任何变化，最终品收率却超出了预定区间？溶剂量一致？析晶率有没有变化？

evezyw

梧桐树12345 发表于 2022-12-30 08:32
中间控制没有监测反应率（原料残留率）吗？也没有任何变化，最终品收率却超出了预定区间？溶剂量一致？析晶 ...

我是负责注册的，刚刚接手这个项目，他们就告诉我收率上限要申报变更，我问请问是什么原因造成的收率提高？生产工艺没变化吗？ 他们回答：生产工艺工艺参数都没变。我再详细问问

小熊的安妮

收率高了，肯定在工艺生产的环节中，有部分控制进行了优化，应该从工艺变更的角度出发，看看具体是那一部分发生了变化

evezyw

小熊的安妮 发表于 2023-1-2 15:11
收率高了，肯定在工艺生产的环节中，有部分控制进行了优化，应该从工艺变更的角度出发，看看具体是那一部分 ...

我问同事，人家解释说他所说「制程优化」并不是针对制程步骤有优化，而是生产经验的累积使制程收率「优化」至常态分布(钟形曲线)的特定区间范围内(通常比初期生产来的高一点)，但生产工艺仍是按照原注册制程执行API生产。并且根据调查报告总结，收率为61%批次的In-Process Control (IPC)、Critical Process Parameter (CPP) 检测结果也都在规定范围内，故没有影响/变更除了预期总收率以外的生产工艺内容。

静荷7025481

2018国家药品监督管理局发布的-临床试验用药物生产质量管理规范（征求意见稿），中有收率的一些规定，看以参考一下！

evezyw

静荷7025481 发表于 2023-1-3 15:55
2018国家药品监督管理局发布的-临床试验用药物生产质量管理规范（征求意见稿），中有收率的一些规定，看以 ...

太好了，谢谢你的提醒！我把论坛，指导原则，和ich都看遍了....

静荷7025481

evezyw 发表于 2023-1-3 15:56
太好了，谢谢你的提醒！我把论坛，指导原则，和ich都看遍了....

提醒一下，这只是征求意见稿，2022.01.18发布-《临床试验用药品附录（征求意见稿）》中删除了收率相关内容!

借月树

哈哈，个人看法这个问题的关键是看这个收率是否是CPP ？，你回头看看你的API工艺信息表或首次注册工艺，判断一下该项指标的性质：
1.若是关键工艺参数（工艺信息表有统计表说明），如关键收率的指标，或者直接影响下一步的关键投料，不建议你轻易去改动，基本上很不好解释，考虑日常操作————可参考指南文件变更关键质量属性的工艺参数；
2.若是一般的工艺描述控制（工艺信息表中有描述），建议通过回顾或者变更控制说明，重点确认你是这保持原工艺下（未发生变更引起，若是因为换了物料供应商，引起应该在物料供应商变更中评价）的收率上升，在API生命周期中，由于生产常态与熟练后收率上升时正常，年报体现即可————可评价风险低；
3.若不是工艺信息表中的信息，内部变更控制，符合内部控制就行。
注：若无工艺信息表，参考一下上一次注册提交信息。
再补充一句：API批量扩展10倍以内才微小变更，你总收率才提10%不虚。

zxb6668

1、偏差肯定要走。
2、分析是否已经影响到最终成品的质量属性？特别关注相关物质，看看是否有所增加？是否超限？如果没有可以判定非关键工艺参数。
3、若为非关键工艺参数，那就可以走变更。