“CGT每日一问”：Q24 无菌检查（用量、方法）之FDA回复

姣妹崽

对生产时间短（例如三天）且要新鲜给药（第三天最终收获后不久给药）的细胞治疗产品，因不适合传统的14天培养方法，对这类产品的无菌检查的要求是什么？

对于有效期很短的产品（例如，生产后立即给药的产品），无菌检查可能是一个挑战，并且保质期短的细胞疗法可能不适合传统的14天无菌检查方法。21 CFR 第610.12.部分描述了对上市许可的生物制品进行无菌检查的期望，建议临床研究阶段的产品也遵循这些方法，药典方法和非药典方法都是允许的。

对于IND提交的非药典无菌检查方法，应经过鉴定（qualified）适于产品并在检测条件下具有足够的灵敏度。如果该无菌检查方法快于传统无菌检查方法的14天，则提交的数据应证明该方法具备检测缓慢生长有机体的能力。

与其他非药典方法一样，任何非药典无菌检查方法在上市许可前应经过验证（validated）。建议申办方在进行验证研究前，将其计划的验证方案提交给FDA 以征求意见。需要注意的是，如果药典方法的参数发生变化，例如培养温度、持续时间或培养基类型，则该方法将不再被视为药典方法，并需要经过充分验证（full validation）。

或者，允许使用替代的快速微生物检测方法先对产品进行放行，而最终仍依赖常规14天无菌检查结果。这种方法需要进行过程中测试，提前制定风险管理措施，当后置的无菌检查结果不合格时启动风险管理措施。与商业化产品相比，FDA在IND阶段会有更大的灵活性。如果想在BLA阶段使用替代方法用于商业化产品，则应与FDA讨论，以确定其是否适合上市许可，以及可能需要采取哪些额外的控制措施；这很大程度上也有赖于产品、生产工艺以及患者面临的风险。因此，建议在提交BLA前，与FDA讨论无菌检查的替代方法，并达成一致。

由于细胞疗法的批量可能较小，FDA对无菌检查的最少样品数量和体积的灵活性如何？例如，FDA是否会推荐对样品批次的1%或10%进行无菌检查？

除非21 CFR 第610.12.部分另有说明，应对成品进行无菌检查。对于许多细胞治疗产品来说，最终成品的数量是有限的，出于产品数量和无菌检查方法的考虑，FDA对无菌检查的最少样品数量或批次数量没有具体要求，适当的样品体积取决于无菌检查的方法。例如，低水平的接种可以改变测定的检测限。

FDA允许根据具体情况使用替代方法进行无菌检查。例如，如果最终体积不足以为无菌检查提供足够的样品，在有充分理由的情况下，FDA允许在不同的生产阶段对产品进行检查，常见的替代检查是对过程中的样品、细胞收获液和可能的上清液进行无菌检查。任何替代方法均须经过科学论证、有数据支持，且能够代表最终产品，并能够检测到终产品的污染，甚至是缓慢生长型微生物。

建议申办方在开发过程中与FDA讨论所用的替代方法，并在IND和BLA资料中提供充分的理由。

xqliu

学习了，谢谢提供分享。

嗷嗷嗷嗷嗷嗷

革兰氏染色算是一个快检方法吧

姣妹崽

嗷嗷嗷嗷嗷嗷 发表于 2023-8-31 16:51
革兰氏染色算是一个快检方法吧

验证能通过？

Shawn001

感谢分享，楼主有没有关于IND和BLA在验证方面异同点的相关分享

嗷嗷嗷嗷嗷嗷

姣妹崽 发表于 2023-8-31 17:08
验证能通过？

培训时有老师提过，目前IIT阶段也这么检了，实在是没啥合适的快检方法

19812340037

嗷嗷嗷嗷嗷嗷 发表于 2023-9-1 15:20
培训时有老师提过，目前IIT阶段也这么检了，实在是没啥合适的快检方法

革兰氏染色的准确度还是太差了，快检方法任重道远

姣妹崽

Shawn001 发表于 2023-9-1 13:58
感谢分享，楼主有没有关于IND和BLA在验证方面异同点的相关分享

木有哦

姣妹崽

嗷嗷嗷嗷嗷嗷 发表于 2023-9-1 15:20
培训时有老师提过，目前IIT阶段也这么检了，实在是没啥合适的快检方法

IIT倒也不在GMP的监管范围内，这个方法要用于注册临床是肯定过不了的

振振公子

谢谢提供分享。

sd2789390

嗷嗷嗷嗷嗷嗷 发表于 2023-9-1 15:20
培训时有老师提过，目前IIT阶段也这么检了，实在是没啥合适的快检方法

IIT也用这种方法？样品的时效这么短？是核药？