“CGT每日一问”：Q33 关键临床研究期间的生产工艺变更

姣妹崽

问题：在关键临床研究期间是否可对生产工艺进行变更？

后期临床研究期间的生产变更是FDA在BLA递交准备和BLA审评期间最大的担忧之一。尽管FDA理解扩大生产规模需要引入生产变革，来为商业化生产做好准备，但可能会给未来带来挑战。关键临床研究期间发生变更时，使得对产品安全性和有效性的临床评估（包括建立产品标签声明）变得更加复杂。也可能会减少产品批次的数量，从而减少临床疗效评估数据集中包含的治疗患者的数量。

同样，商业化质量标准是基于临床研究中显示安全有效的产品批次的，因此，存在使用不同生产工艺建立的质量标准可能无法完全反映商业化生产工艺的风险，可能出现更多数量的其他质量标准的批次。因此，出于这些原因，FDA强烈建议使用拟定的商业化生产工艺来生产关键临床研究的样品，并且一旦这些研究开始进行，就不要更改该生产工艺。

FDA对BLA的主要审查标准之一是，未来的商业化产品与用于支持BLA的临床研究中证明安全性和有效性的产品具有可比性。如果在这些关键研究期间引入生产或分析方法变更，申请人需要证明变更前和变更后工艺生产的产品批次间的可比性。建立可比性的负担随着产品处于临床开发阶段而增加。因此，如果在后期阶段进行变更，那么可比性研究将需要更加稳健。

可比性评估的目的是表明两种工艺生产的产品质量属性高度相似，并且对产品安全性或有效性没有不利影响。

可比性评估应使用适当的分析方法（适当情况下分析方法经过鉴定）来检查多个质量属性，并具有反映可接受的变异性水平的预先确定的验收标准。

仅表明新工艺可生成满足既定批次放行验收标准的产品不足以证明可比性。好的可比性评估将着眼于多个产品属性，通过表征研究获得对产品质量属性的透彻理解可以使可比性研究的设计和可比性的接受标准的设定变得更加容易。在设计可比性研究时，我们一般建议使用统计学方法来评估等效性，例如双单侧检验(TOST，two one-sided t-test)方法。

理想情况下，可比性评估将在直接比较两种工艺生产的产品的头对头研究中进行。例如，对离体修饰细胞产品使用分离单采（split apheresis）方式，相同的细胞起始材料将被分成两部分，新旧生产制备工艺在这两部分上并行进行。这种方法对于控制起始材料的变异性特别有用，但并不适用于所有产品类别。

如果无法证明可比性，则可能需要进行额外的临床研究。因此，建议在实施生产变更之前以及设计可比性研究时咨询审评部门。

最终，强烈建议避免在关键研究期间发生工艺变更。在关键研究中使用商业化生产工艺的批次产品的复杂性要低得多，降低了商业开发的风险，从长远来看可以节省时间和资源。

xqliu

学习了，谢谢提供分享。

sd2789390

学习了，谢谢提供分享。