气流流型测试/烟雾研究（下） | FDA 483常见缺陷

德恩GMP咨询

气流流型测试，亦称为气流可视化研究或烟雾研究（smoke studies），是无菌药品GMP现场检查中的关键环节之一，受到NMPA、EU、FDA及WHO等监管机构的密切关注。由于其复杂性及执行中的多样性，气流流型测试常成为缺陷项的“重灾区”。

确保洁净室的空气环境和气流流型符合规定要求，对于保证产品的质量和安全性至关重要。因此，气流流型测试的符合性不仅仅是制药企业生产过程中的难点，也是各企业必做的一项重要测试。

为了帮助企业更好地理解和实施气流流型测试，gempex德恩咨询的专家将从国际主流法规和指南展开，结合丰富的实战经验，为大家深入解读GMP对气流流型测试的要求。通过分析FDA 483报告中的典型缺陷案例，我们将探讨如何预防和解决这些问题，帮助企业确保测试的合规性。

上期我们聚焦于气流流型测试在主流国家的GMP要求。本期我们转换视角，将分析FDA 483报告中的典型缺陷，并探讨如何有效预防以及应对。

上期内容：

气流流型测试/烟雾研究（上） | 主流国家的GMP要求

FDA 483 常见缺陷

首先，我们先来看一下近几年关于气流流型测试中的两大典型发现项类型。根据测试前和测试后的发现项可分为两大类：

• 烟雾试验考察不全面，
• 烟雾试验中出现乱流。
  

01 烟雾试验考察不全面

这一缺陷往往源于测试设计的局限性或执行过程中的疏忽，经典缺陷案例有：

2024年4月

印度，Zydus Lifesciences Ltd.

在动态条件下，对2021年6月5日生效的方案文件CHL-QUA-00315-00中进行的气流可视化研究未证明在干预期间是单向气流。通向RABS的通道，观察到气流(烟雾)流出RABS，并流入其它设备的进气管。管线上的气流不可见，因此无法评估单向气流。

2023年5月

印度，Intas Pharmaceuticals Limited

· 规程没有明确规定核心区域动态条件下的气流模式测试怎么做。

· 没有对某层流车和RABS对接以及将某盒子传递至RABS内的无菌操作进行气流模型研究。

2018年1月

韩国，Celltrion Inc.

FDA调查人员审查了RABS灌装和XX装载区烟雾试验并记录下了缺陷。这些ISO5级区所执行的烟雾试验缺乏对动态条件下的足够评估，包括装配和常规无菌操作。例如，企业并未解决像移除卡住胶塞这类关键的干预，因此无法评估此类干预对单向流的影响。

2017年8月

韩国，FirsonCo.,Ltd.

FDA检查中发现，企业缺乏烟雾研究来评估XX膏剂无菌生产线是否存在单向流。企业的回复声称完成了动态气流研究，并且提供了3份简短的烟雾研究视频。虽然企业声称这些研究是在“动态”条件下进行的，但我们注意到其仍然缺乏对操作条件和无菌干扰（例如重新装载管子和盖子，灌装XX）的评估。此外，观察无菌加工区的视窗被遮挡了，并且烟雾支管停留时间不够。

2017年2月

日本，Sato Pharmaceutical Co., Ltd.

企业没有进行“静态”和“动态”条件下烟雾试验，以评估限制进出隔离系统（RABS）开启时的气流特征。企业在没有研究证明生产过程中暴露的无菌制剂是在层流的保护下。

02 烟雾试验中出现乱流

这一缺陷是气流流型测试中最为直观也最为严重的问题之一。经典缺陷案例有：

2017年7月

意大利，Tubilux Pharma Spa

在检查中，FDA检查员注意到，2015年9月在企业生产销往美国市场的XX和XX的XX操作间的无菌工艺生产线上进行的烟雾试验（气流可视化试验）出现紊流。这会使产品受到严重污染。企业未在盖子与容器交接部位设计单向流。此外，动态烟雾试验视频显示，当操作工手动XX无菌容器密封组件到位于灌装和封口区外的XX桶时，出现了紊流。为了克服目前设备和工艺设计的局限性，操作工在放置无菌容器密封组件时直接越过XX桶。这些手工操作的人体工程学对无菌工艺操作造成了严重危害。

2017年3月

印度，USV Limited

在烟雾试验报告的审查期间，FDA调查员在大约09：53和10：39时，ISO 5区的XX瓶灌装和压盖生产线发现乱流。

2016年12月

印度，Wockhardt, Ltd.

在层流罩（LAF）ISO-5区域内的某设备无菌连接的气流分析（发烟试验）中，我们调查人员发现气流扰动和湍流。在动态环境下，空气不能充分扫过并从无菌连接处排出，因此在此条件下加工的所有药品的无菌性无法保证。另外，我们审核发烟试验时，发现在某设备的无菌连接中有多个无菌技术问题。你们的设备设计和无菌处理操作人员资质貌似与不能保证垂直气流有关。无菌加工设备应提供适当的人体工程学保证，使得操作人员可以重复实施无菌操作。

2016年12月

美国，Antibioticos Do Brasil Ltda

烟雾测试证明了分装线设计允许在瓶口上方和下方湍流。XX关闭严重影响气流。该湍流空气在分装区域造成巨大的污染危险。

2015年12月

印度，Sun Pharmaceutical Industries Ltd.

显著的气流湍流，包括(b)(4)方向的气流移动，层流(LAF)单元内的气流移动，在层流(LAF)单元内为了(b)(4)过程而设计了无菌(b)(4)和管道连接。此外，研究还缺乏对此关键干预的动态模拟。

说明：此处列举的仅为部分缺陷项，未包括现场检查的所有情况。

缺陷总结

根据上面的发现项描述，我们归纳出常见的缺陷类型如下：

• 没有气流流型测试，或者相关程序文件未进行要求
• 没有主设备之外的设备或部件的气流流型测试
• 干预操作无法证明单向流，测试停留时间太短，或者未对关键干预进行动态测试
• 无菌操作违反了first air的原则
• 在操作过程中产生了湍流
  

气流流型测试实施建议

那我们怎么规避和解决以上这些常见的缺陷项呢？对此，我们总结了以下5个方面：

01 范 围

其它无菌气流保证方面

应保证洁净区相对相邻低级别区域的负压（这里包括静态和动态）。

单向流气流流型

• 应对关键区域（A级）或单向流区域进行气流流型试验，确保整个A级区的单向流状态。
• 应对关键区域和相邻区域进行气流流型试验。
• 证明空气没有从较低级别区域进入到较高级别区域（这里对于动态，应考虑人员操作）。
• 证明空气不会从不太洁净区域（比如地板）到较高级别区域，或不会经过人员或设备等可能会导致污染被带到较高级别的区域（从这一点上来讲，应保证为first air）。
• 应研究灌装区域的小出口与相邻洁净室的空气流型。
• 应在开放式隔离器接口处进行气流流型研究，以证明没有空气进入。
• 单向流应不受冻干机装载装置和卸载区排气的影响。
• 应在CCS中论证环境监测采样不会对A/B级气流流型造成不利影响。
  

应根据烟雾试验确认BFS的污染控制

干预和状态

• 气流流型应考虑静态和动态条件，动态应考虑常规干预和非常规干预。
• 气流流型应根据实际生产条件，操作等的变化而进行更新。
• 应根据环境监测干预制定气流流型研究（干预），应根据气流流型结果确定环境监测计划。
  

条件

• 应先确认空气流速，再进行气流流型研究，并应把气流流型研究与空气流速状态相关联。根据FDA无菌工艺生产指南，可以在距离过滤器15厘米左右进行测试。根据PDA PTC和ISO 14644-3，可以在15-30厘米处或台面进行测试。
• 应确认过滤器过滤面的风速一致性，因为不同位置的风速变化可能影响空气流型。
  

管理

• 应保留气流流型的录像，并且气流流型并有书面总结和结论，评估对操作的影响和设备的评估。
• 气流流型应作为培训计划的一部分。
• 操作对于保持无菌状态或无菌操作非常重要，尤其是应考虑干预操作一致性对气流流型的影响。
  

除以上要求外，应考虑不同人员的操作情况。培养基模拟灌装要求所有人员参与相关验证，对于烟雾试验无具体要求，但是应保证参与烟雾试验的人员操作的一致性，即应与培养基模拟灌装的操作一致性。如需要，可以考虑身材或惯用手的不同，进而选择有代表性的人员进行操作。

02 频 率

关于气流流型研究的频率，中、美、欧的相关法规或指南并没有明确要求需要进行周期性的确认。但关于气流流型研究频率的要求，需要考虑3点要求：

• 需要考虑无菌生产操作的相关变化的影响，评估是否需要重新进行气流流型试验。
• 根据PDA 关于无菌生产的PTC（Points to Consider），需要至少5年进行一次周期性的气流流型试验。建议周期性气流流型试验包括动态和静态，以评估动态生产工艺的气流模型以及静态条件下的层流条件确认。
• 中国药典9205建议每24个月进行一次单向流测试。
  

03 方法和标准

方法

根据ISO 14644-3，可以使用的气流流型测试包括：

• 示踪线法，即使用纤维进行示踪，但示踪物质不应成为污染源。应制定程序确保气流研究后对洁净室进行适当的清洁和消毒。
• 示踪剂法，但示踪物质不应成为污染源。应制定程序确保气流研究后对洁净室进行适当的清洁和消毒。
• 通过图像处理技术的气流可视化方法。
• 通过测量速度分布的气流可视化方法。
  

另外还有一些注意点：

• 拍摄前，应有确认的干预清单支持气流流型研究。
• 气流流型研究，应针对不同状态（动态/静态，应考虑不同工序设备不同运行状态对气流的影响）。
  

标准

• 单向流应是沿气流方向平行到达终止点。
• 在单向流的关键区域内，应不产生湍流。
• 整个无菌操作过程不应存在工作台面不应该存在气流反卷。
• 与相邻区域的气流流型，气流应从高级别向低级别。
• 对于干扰操作，应将气流流型与无菌操作相关联，应根据气流流型的结果，确定无菌操作。比如开/关门速度。并应与生产批记录一致。做到：干扰试验，气流流型，批记录，现场操作，四者一致。
• 操作结束后，气流应很快恢复。
  

04 拍摄注意点

• 建议多角度拍摄，如果是正对设备，前后向的开门，可能无法看出气流方向，因此需要多角度拍摄来证明不同角度的操作。
• 应保证烟雾清晰和明显，尤其是背景和烟雾颜色一致时，可能无法看清。
• 拍摄应标明发烟位置，拍摄位置，拍摄目的（比如加胶塞干扰）。
• 发烟方向应与气流流向一致，避免产生切向流。
• 拍摄的单个位置的气流流型视频，应保持足够的时间。
• 不宜包括无关镜头。
• 可以使用场记板，以便在剪辑时，通过声音波形快速识别不同场景的开始拍摄时间点。
  

05 视频剪辑

• 关于视频分辨率，没有强制要求，清晰即可，考虑到清晰度要求，可以为1080P ~ 4K。
• 视频应保留一份原版，一份剪辑版（只是对无关内容的剪辑，拍摄的整个过程仍然可见）。
• 同一位置的不同拍摄角度，可以多框同画。
• 对于特定过程，拍摄和剪辑，应该体现完整的过程，不能设计转场。
  

做好以上5个方面，即可预防和应对气流流型测试的常见缺陷。

以上是本期关于如何应对气流流型测试的FDA 483常见缺陷，如果您觉得有价值，不妨将其转发给更多需要的人，也感谢您的关注与支持，期待我们未来更多精彩的分享！

P.S. 本文章为gempex德恩咨询原创。如需转载，请注明来源于gempex德恩咨询。

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