ADC药物生产的高标准要求，如何通过工艺与耗材优化突破？

BLA小助手

作者：乐纯生物（BLA联合发起单位）

抗体偶联药物（ADC）作为一种新兴的大分子靶向药物，结合了抗体的靶向性与细胞毒药物的杀伤力，在肿瘤治疗领域展现出卓越疗效和巨大潜力，已成为近年来肿瘤药物研发的热点。目前，全球已有15款ADC药物获批上市，其中中国占8款。根据Frost & Sullivan的统计与预测，ADC全球市场规模从2017年的16亿美元迅速增长至2022年的79亿美元（年均复合增长率37.3%），预计到2030年将达到647亿美元（年均复合增长率30.0%）。根据Insight数据库数据，国产ADC新药占全球管线的40%，已成为ADC研发的重要力量。更为重要的是，中国在2022-2023年的ADC授权交易数量全球领先，表明国际合作方对国内ADC产品的高度认可。

随着市场的快速增长，ADC药物的更新迭代也进入高速发展阶段，其治疗窗口不断扩大，已迈入4.0时代。ADC药物的设计开发正逐步模块化，建立平台化工艺不仅能优化研发流程，还能加速从研发到临床及商业化的高效过渡。

ADC 发展过程

ADC的复杂性主要体现在其结构的多样性和对生产工艺精细化的严格要求上。由抗体、连接子和细胞毒药物三部分组成的ADC，不仅使生产过程更为复杂，也对质量控制提出了更高的挑战。

■ 结构复杂性：ADC融合了大分子与小分子的特性，在工艺和质量控制方面面临更多挑战。例如，药物-抗体比（DAR）的均一性、连接子的稳定性以及细胞毒药物的活性都需严格把控。

■ 生产工艺复杂：ADC的生产涉及多个环节，包括单抗制备、偶联反应，以及后续的纯化和制剂生产。其中，偶联反应过程需要密闭系统，且需精准控制反应条件，对设备控制精度和反应体系材料的化学兼容性要求较高。

■ 质量控制：ADC由于结构的异质性及高毒性成分，其质量控制要求远高于单抗，需要采用多种分析技术全面表征其结构、DAR、杂质及稳定性。

■供应链及生产环境：ADC药物的生产对环境要求极高，由于高活性细胞毒药物的参与，对生产过程中人员隔离的安全管理及设备清洁的保护管理提出了更高要求

乐纯生物

ADC平台工艺搭建的支持者

因ADC工艺和成分的复杂性对生产技术、设备及耗材提出了严格要求。从抗体与药物的偶联反应，到杂质去除与产品纯化，每一步工艺优化都至关重要。乐纯生物凭借多年的行业经验与技术积累，致力于为ADC生产过程提供可靠解决方案，涵盖抗体制备，偶联、超滤、除菌过滤，存储及耐有机溶剂耗材的全流程支持。

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偶联工艺是ADC药物研发中的关键环节，其核心在于通过化学偶联法将抗体与毒素通过连接子结合在一起。常见的偶联位点包括赖氨酸和半胱氨酸：赖氨酸偶联需要对抗体进行修饰以连接毒素物质，而半胱氨酸偶联则需先还原抗体的二硫键后再进行连接操作。工艺优化的重点在于药物抗体比（DAR）的控制及结合位点的选择，需确保目标DAR比例的抗体数量符合工艺要求。同时，在偶联过程中必须特别关注未偶联的小分子毒素、聚集体以及其他杂质的去除，这些杂质通常通过超滤步骤清除，而在更复杂的情况下可能需要采用层析进一步纯化，以满足高质量标准。

可以说，偶联工艺不仅决定了产品的均一性和稳定性，也将直接影响最终制剂的性能。

在这其中，细胞毒性试剂的毒性及其溶媒状态是偶联工艺中的关键关注点。这些试剂通常以液态或固态粉末形式引入工艺流程。由于其高度疏水性，需借助如DMSO（二甲基亚砜）或DMA（二甲基乙酰胺）等溶媒进行溶解，以确保其在反应中的有效性。

另外，工艺时间与反应参数对偶联过程的效率和产物质量同样至关重要。偶联反应通常耗时数小时至1～2天，具体时间取决于反应动力学及工艺设计优化程度。常规反应条件包括接近中性的pH（约7）和温度范围为0～40°C，以保证反应的稳定性和高效性。

针对以上工艺痛点，乐纯生物皆可提供多种产品支持，并有专业的技术团队可提供完善的选型方案推荐，包括：

搅拌系统：乐纯生物LeMagmixer 一次性搅拌系统集成搅拌、称重、打印、pH、电导和温控等多项功能，可用作ADC的反应釜。搭配LeKrius 一次性搅拌袋，已完成相关有机溶剂的化学兼容性实验，全面覆盖偶联工艺中对参数精准控制的需求，支持从 200 mL 到 3000 L 的体积需求，灵活适应不同研发阶段和规模化生产的要求。

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涉及到高浓度有机溶剂（如DMSO、DMA）的使用，除了选型推荐外，我们还可提供高性能耗材验证方案（划重点）：

耐溶剂管路与接头：设计出针对高浓度溶剂传输的BPT管和PTA管，已通过45°C环境下100% /30% DMSO/DMA/DMF长达7天的化学兼容性验证，确保溶剂使用的安全性与可靠性。

LeBrider 组装产品：为用户打造 “工艺全联接”的整套解决方案，提供完整的流体管路组装产品。同时，拥有专业的技术和法规团队，为用户设计出符合其需求的PUPSIT一次性过滤系统。针对料液转移的复杂性，我们也可基于客户需求进行灵活的管组方案构建。

蠕动泵及泵管：乐纯生物PUMP250、350系列蠕动泵可满足ADC流体传输需求，配套耗材制药级蠕动泵管化学兼容性数据齐全，满足客户应用上的需求。

其中：LeMagmixer 一次性搅拌系统支持在高溶剂浓度密闭环境下的长期稳定操作，避免传统玻璃反应釜的清洁复杂性，显著提升生产灵活性与效率。

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在ADC的偶联工艺流程中，TFF是必选的关键步骤，可以去除有机溶剂，小分子毒素以及杂质，且能实现buffer的置换，达到高质量的产品要求，是ADC工艺的纯化必备工艺。

乐纯生物的一次性超滤系统系列产品能够灵活满足客户对多种产品的多样化功能需求，并支持多种仪表选配及定制化设计。这款系统可广泛适用于实验室、中试及生产规模的产品纯化使用，特别适合处理有毒、高附加值或难以进行清洁验证的产品。与传统不锈钢系统相比，一次性系统显著减少了清洁验证和交叉污染风险。

乐纯生物一次性超滤膜包采用30KD规格设计，能够高效截留抗体并去除小分子杂质，适应10%-30%浓度有机溶剂的耐受性需求。

当前有研究表明，活性炭能够有效去除ADC中的残留小分子毒性物质。LeClafine  RC系列含炭深层过滤介质结合了植物纤维、活性炭和树脂，凭借其卓越的物理和化学特性，提供了化学特异性吸附、机械去除以及静电吸附颗粒的多重机制。

此外，LeClafine  RC系列采用活性炭固化工艺，碳粉脱落风险极低，碳含量高达 1000 g/m²，显著提升了吸附性能，为高效去除残留物提供了可靠保障。

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针对原液冻存与储存系统，我们也有相应的解决方案推荐：

由乐纯生物自主研发及生产出LeTheana 冻融盒与LeKrius 一次性冻融袋，可用于抗体原液的冷冻存储，确保活性与稳定性。由于ADC的生产与质量控制都较单抗有更高的要求，为此LeKrius 一次性冻融袋采用3D型设计，用于保证冻融过程蛋白的稳定性。

乐纯生物深刻洞察ADC工艺的复杂性与挑战，凭借完善的产品体系和灵活的定制化服务，助力客户实现从实验室开发到规模化生产的全流程高效推进。

我们的专业产品经过严格验证，能够适配ADC工艺中的各种苛刻条件；一次性解决方案有效降低清洁验证和生产成本，实现降本增效；技术团队以快速响应为客户提供全程支持，确保工艺优化与生产顺畅进行。

乐纯生物始终致力于以创新技术和卓越服务，为ADC药物研发注入全新动力，让工艺更高效，产品更卓越。

如对以上产品有任何需求

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关于乐纯生物

上海乐纯生物技术股份有限公司成立于2011年，以外延式增长路径并入格氏流体、康晟生物、斯坦利思等优秀品牌，业务范围覆盖一次性使用系统、过滤纯化、细胞培养、洁净室污染控制四大系列。十余年来，乐纯生物始终坚持科研导向,致力于为生物制药等行业提供优质、创新的上游耗材及工艺技术服务,是中国领先的生物工艺整体解决方案及服务提供商。

使命愿景：以技术创新为驱动，提供高品质的生物工艺解决方案，致力于成为全球生物制药企业最信赖的合作伙伴。

关于BLA

生物制药国产化推进联合会(Biopharma Localization Association)，简称BLA，总部位于上海，成立于2021年8月，是集生物制药领域平台、媒体、研发、生产、上下游供应链等企业的联合型社团组织。

BLA致力于助推生物制药“国产化”的三个核心：

▲ 助推建立健全中国生物药政策标准

▲ 助推研发制造安全有效的中国生物药

▲ 助推做大做强中国生物药国产供应链产品和体系

全面推进中国生物医药产业高质量发展，向生物科技强国和产业强国迈进。

BLA，for Biopharma，for China.

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