制剂生产常见问题及解决方法（转）

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小针灌封中安瓿出现的一些问题原因以及解决方法： 1　灌封后安瓿外观质量问题   1.1　扁头   原因：预热火焰与拉丝火焰均太小；压安瓿轴承转动不灵活或压力太小；个别安瓿壁太厚。   解决方法：加强前后两组火焰火力；更换新轴承或调整安瓿压架内弹簧，加强压力，使安瓿能正常转动，形成拉丝；清除不合格安瓿。   1.2　尖头   原因：拉丝火焰太小；安瓿拉丝后回火时间太短；拉丝夹底端高于火焰水平中心线距离太大；个别安瓿壁太厚。   解决方法：加强拉丝火焰强度；调节控制火头凸轮，延长回火时间；调节拉丝夹底端稍高于火焰水平中心线1 mm左右的距离(机械正常位置)；清除不合格安瓿。   1.3　泡头   原因：拉丝火焰太强；安瓿拉丝后回火时间过 长；拉丝夹底部稍低于火焰水平中心线，虽能熔封但易形成小泡头。   解决方法：减弱拉丝火焰强度；缩短拉丝后安瓿的回火时间；调节拉丝夹与火焰水平中心线到正常距离。   1.4　瘪头   原因：安瓿在 拉丝过程中先形成泡头后冷却收缩所致；加热火焰过小不能烤干安瓿壁上的一些微小水汽，这些低温水汽使新形成的安瓿顶部圆弧受冷收缩而形成瘪头。   解决方法：按解决泡头的方法进行处理；加 强加热火焰，使安瓿颈部全面受热，使微小水汽尽早挥发。   1.5　断头   原因：机械原因；过度泡头；过度瘪头。   解决方法：调整拉丝夹与火焰水平中心线到正常距离；按泡头和瘪头方法进行处理。 2　安瓿焦头 　　原因：针头位置不正；针头在退出安瓿时，针头余滴粘到颈壁上；针头进入安瓿内位置太深或太浅，导致灌药时药液溅到或反喷到颈壁上；针头灌药时行程不正确。   解决或改进方法：调整针头固定螺栓，使针头在灌药时处于安瓿口正中央位置；在进药管路上并连一缓冲球，一端用八通与药管连接，另一端封闭，球内存2/3体积药液，或在进药管路上夹一可调夹，对进药量进行控制，从而可避免针头余滴现象；针头最尖端改成三孔或两孔出药并在灌药时伸至安瓿曲颈下1～2 mm即可。用此方法，既克服灌药时药液四溅，又可减少针头余滴现象；调整灌药凸轮，在针头伸到安瓿曲颈处开始灌注，在针头提起前停止灌注，避免针头在运动过程中药液对颈壁的粘附。   另外的处理方法就是利用变频器把速度调慢，适应于浓度较高或粘性大的药液。 3　装量问题 　　常见问题：装量不稳定，且调整装量螺母也不起作用。   产生原因：灌药器蕊与外套不严密；弹簧弹力不均匀；灌药器在套筒内不固定。   解决方法：更换配套且严密的灌药器；更换新弹簧；在灌药器与套筒接触处加垫圈或包上胶布，使灌药器在套筒内固定；经常检查调整装量螺母是否松动，并及时清除螺母底部杂物。

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一、胶囊剂

　　(1)溶出度不合格 其原因主要是原料或辅料生产厂商工艺的变异，改变原料或辅料供应商后影响原处方的溶出度。应稳定原、辅料供应商。变更原、辅料后，应进行工艺验证。

　　(2)装量差异超限 引起装量差异不合格原因为颗粒流动性差，颗粒精细不均匀。应保持颗粒粗细较为均匀，减少细粉，增加流动性。加强颗粒填充过程中的称量检查，可每15分钟称量一次。

　　(3)吸潮 导致水分不合格。降低胶囊填充、存放间的湿度，某些吸湿性较强的品种使用铝塑包装后，在湿度较大的环境中易造成水分不合格。可改可铝-铝包装，提高气密性。

　　(4)抗生素类效价下降 抗生素类药物使用湿法制粒，干燥过程加热易引起药物效价下降，应采用干法造粒。

二、注射剂生产过程中可能发生问题的原因及解决方法

　　(1)不溶性微粒 纤维主要来自操作环境及操作人员的工作服。工作服应使用长纤维织物，清洁卫生的工具及其他辅助用具应使用无纤维脱落的长纤维织物，如真丝绸、丝光毛巾等。白点或其他微粒，产生的原因较多，可来自水、空气、也可因物料引起。瓶子未洗干净，原因有注射用水被污染而不合格；洗瓶的注射用水冲洗量不够；隧道烘箱冷却段的高效过滤器有破损。塞子未清洗干净；胶塞质量不好，有微粒脱落。安瓿灌封产生碎玻璃。万级洁净区的高效过滤器损坏，使洁净区未达到洁净要求。

　　(2)热原检查不合格的原因 ①瓶子和塞子的灭菌温度或时间不够，因此灭菌设备应定期验证，一般每年一次。发现异常应立即检查、验证。②注射用水放置时间过长。注射用水贮存时间不宜超过12h，且需在80℃以上保温或65℃以上循环。③生产环境未能达到生产要求。应定期监测无菌室的尘埃粒子及沉降菌。

　　(3)无菌检查不合格 产生原因及解决办法基本同热原不合格。

　　(4)装量不合格

　　①粉针。国内大多采用螺杆式分装机，该机使用较平稳，收率较高。装量不合格原因主要有：药粉粘满计量螺杆，需清除计量螺杆上的药粉；控制装量的弹簧达到疲劳极限，应更换之。此外还有两个螺杆分装头未能调到同步一致，两个料斗内药粉的量有差异，药粉太细或太粗，流动性差。

　　②水针剂。采用LSAG型拉丝灌装装量不准的原因主要是推杆螺母及支点拼紧螺母松动，唧筒套弹簧不能复位，灌液管路系统中单向玻璃阀及玻璃唧筒漏气，解决问题的方法，松的旋紧，不能用的更换，采用蠕动泵输灌药液装量比活塞式灌装准确。

　　③输液。装量不准的原因主要有高位槽液位变化，转速不稳定，药液洒漏瓶外。对应处理方法是使液位保持稳定，稳定电压，校正漏斗嘴及调整拨轮。

　　(5)焦头 药液溅滴于安瓿颈丝内壁，熔封时在高温下炭化造成焦头，主要是由于针头出液太快或太慢和针头缩水不良引起，解决方法：前者，调节灌凸轮，后者，调节灌液管路中缓冲气泡的气囊容积。安瓿颈丝粗细不匀，压药液动作与针头行程配合不好，也会造成焦头，可采用相应措施加以克服。

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无菌制剂生产中常见的几个问题
　　无菌制剂的生产，尤其是不可最终灭菌的无菌制剂，如冻干粉针剂、粉针剂，其无菌的关键就在于生产全过程的控制。这个过程不仅仅是生产过程的始与终，还包括生产之前的准备阶段及生产之后的整理、维护阶段。在实际生产中，我们常遇到下面这样几个问题。

　　1.无菌保护

　　药品生产质量规范附录中“无菌药品”第8条：直接接触药品的包装材料、设备和其它物品的清洗、干燥灭菌到使用时间间隔应有规定第10条物料容器、设备或其它物品需进入无菌作业区时应经过消毒或灭菌处理。在实际生产中，由于工艺衔接或灭菌柜容积的限制很多时候灭菌之后的物品都不是立即投入生产使用。那么在放置的这个时间段就有个无菌保护问题，无菌保护是为了避免灭菌后的物品在使用之前被污染。

　　通常的做法是对体积较小的物品放置于带盖容器中一起灭菌。灭菌时注意打开容器上盖，这样做的目的一是使容器内的被灭菌物品能够均匀受热以达到灭菌所要求的条件;二是避免容器在灭菌开始的脉动过程被挤压变形。灭菌结束时要及时将容器加盖放置于百级洁净区域备用。对于带有快接接口的物品可在灭菌结束后及时加封不锈钢盲板，以使腔体内保持无菌密闭环境。对于体积较大的物品如胶塞出料斗可在灭菌之后放置于百级层流下进行无菌保护。

　　2.生产环境的沽净度监控

　　最终不可灭菌的无菌药品，由于其生产的最终成品不做灭菌处理，其主要工序需处于高级别洁净室中，这就需定期对无菌制剂的生产环境进行测试监控。洁净室洁净度包括悬浮粒子和微生物两个方面，因此洁净度的测定主要进行尘埃粒子数和微生物数的测定。

　　通常尘埃粒子数的测定方法采用自动粒子计数法，如果是顶送风的层流空气净化系统，在离地面0.7～1米处设置监测点即可。

　　微生物的测定有浮游菌和沉降菌两种测定方法，恒因浮游菌测定需有专门的采样器、真空抽气泵等设备，采用的浮游菌采样器必须要有流量计和定时器等装置，其操作较为复杂。因此，沉降菌的测定被多数企业所选用。沉降菌是用暴露法收集降落在培养皿中的活性生物性粒子然后加以培养繁殖后计数得到的。静态监测时培养皿应布置在有代表性的地方和气流扰动最小的地方动态监测时可在生产关键控制点放置培养皿，培养皿暴露时间应不低于30分钟。

　　3.洁净室的消毒措施

　　不能认为进入洁净室的空气无菌了，室内各种表面就不沾污细菌了。其实不然，由于药品生产时，在洁净室地面、墙面、天花、设备运行、人员操作及人体衣服都可能产生尘粒而滋生细菌，并有可能有活微生物粒子存在，当温湿度合适时，细菌即在这些表面繁殖并不时被气流吹散到空中。因此洁净室每天必须有足够时间用于清洁、消毒。

　　对环境空气灭菌的传统做法是采用气体熏燕，而通常最常用的消毒液品种是甲醛熏蒸。按洁净室空间体积，以10g/立方米的比例计算出所需甲醛的量然后加热使其成为气体。在相对湿度65%以上、温度在24～40℃时，甲醛气体的消毒效果最好。但因甲醛气体较为刺激，对人体有一定危害，同时熏燕过后因过多甲醛聚合而析出的白色粉末会附着在墙面及设备表面，又增加了清洁工作量。因此对环境空气灭菌采用最多的方法还是奥氧灭菌。采用奥氧灭菌的主要优点是由于臭氧的最终分解物是氧，无有害残留成本较低，对整个空间都有灭菌作用它不但对各种细菌有极强的杀灭能力，对雄菌的杀灭也很有效。生产臭氧的原料主要是空气和电能，一般通过高频臭氧发生器来获得。因其原料易得，因此被越来越多的生产企业所选用。

　　4.消毒剂的选择

　　理想的消毒剂应能广谱地杀灭微生物对人体无毒、无刺激对设备无腐蚀、无污染作用迅速、具有稳定性有洗涤作用、不因有机物的存在而失去活性价廉易购。但每种消毒剂都有优点和一定的局限性，应选择几种消毒剂结合使用以最低成本获得最大效果。

　　作者所在生产企业在日常生产中75%乙醇的使用率较高，但因其具有挥发性而产生较刺激的气味，而且用于环氧树脂地面的消毒会使其变色，一般都是作为设备表面的清洁和生产操作中对戴有无菌橡胶手套的手的定时消毒。

　　煤酚皂因其气味较重并且色泽较深，一般用于与其它消毒液品种替换液封地漏。

　　新洁尔灭和洗必泰在按比例配制成一定浓度的消毒液后，因其无色和极轻微的气味为一线生产操作人员所广泛使用。可用作更衣室的手消毒，还可用于墙壁、天花、地面、设备的清洁及液封地漏。

　　5.清洁抹布的选用

　　无菌制剂生产环境的清洁对抹布要求较为严格既要求有吸水性同时又要求其不易脱落纤维、不易脱色。而目前抹布的材质吸水的易脱落纤维，不脱落纤维的又不吸水。我们经过多年的试用、选择，认为现在市场有售的高效能除污布和玻璃清洁布能基本满足使用要求。

　　高效能除污布以超微细纤维制造具有较强的吸水性，擦拭物品表面不留水痕且无纤维脱落，高温灭菌后不变形，不掉色，不影响使用效果。

　　玻璃清洁布因其具有独特的微细毛孔结构，表面授有天然橡胶层，能有效抹干玻璃表面的水溃，擦拭过后的玻璃表面晶莹剔透绝无纤维残留。同时也可用于直接接触药品用具的清洗。经高温灭菌后不变形、不掉色。但因其反复灭菌后较易破损，所以在使用过程中要及时检查抹布的破损情况以便及时更换。

　　以上所谈几点仅仅是实际生产中涉及到的一部分，一个合格产品的生产要从人、机、料、法、环的各个方面进行控制，严格按GMP要求规范生产操作，才能将不合格品的风险降至最小

华佗

借着楼主的人气和话题，推荐一下关联的两个帖子！
1、固体制剂生产过程常见的问题和处理方法
http://www.chinapat.com/forum.ph ... =616&fromuid=17
2、冻干制剂常见的质量问题及解决办法
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脸妖

高手又出手啦。

lunmulunmu

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莫颜雨

学到东西了{:soso_e128:}