【注册圈】周问答集锦 -2023(2.13-2.17)

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01微生物限度

Q：（广州-注册-向阳）：中国药典是不是对原辅料的微生物限度没有具体要求？只对制剂有具体要求？如果制剂厂家的原辅料质量标准除了微生物限度外和中国药典一样，并且对微生物限度进行了控制，那么这个制剂厂家的原辅料标准属于内控标准还是药典标准？

A1：（南京-注册-Elizabeth）：这种属于内控。

A2：药典1107非无菌药品微生物限度标准中有对非无菌药用原料药及辅料的微生物限度要求。

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02仿制药专利声明

Q：（北京 人药注册 xiao）：仿制药专利声明一般怎么写？新药需专利到期才能申请仿制吗？有没有相关法规？专利没过期和获批有关系吗？

A1：（注册-bright）：NMPA上申请表提交后会自动出现仿制药专利声明的通道的，在那里面填写。不影响审评，但不会批。

A2：（上海-注册-贰雯）：国家药监局国家知识产权局关于发布《药品专利纠纷早期解决机制实施办法（试 行）》的公告（2021 年第89号）

https://www.nmpa.gov.cn/xxgk/ggtg/qtggtg/20210703223942131.html




A3：（京-打雜-�）：落入专利保护范围的，要等专利到期才会转行政审批。




03辅料种类变更

Q：（陈其扬）：普通口服固体片剂中填充剂由淀粉变更为预交化淀粉（更加可压性）属于几类变更？

A1：（平凡之路）：辅料种类的变更一般属于重大。

A2：但也要结合剂型和具体的变更情况；不落在法规限定范围的，建议上会问询下。




04持有人变更

Q：（明威）：办理持有人变更，有几个品种因为原单位生产许可证没有相关剂型被药审中心发补，另有含咖啡因的一个品种直接就没有受理，请问有老师碰到过这些情况吗？这些发补或不受理理由都没有明确法规条款禁止的。

A：（Mr.好先生）：转移前，你的品种批文得是有效的，原厂没有许可范围，仅有一个批文，是转不了的，即使转了你也没法生产。2021年做的时候，转移MAH，只看接收方的B证有没有范围即可。后来就又审查转出方和接收方都有相应范围才行。因为一般都是两步走，先办MAH转移，仍然委托原厂，注册管理办法说了办理前应获得相应的范围。建议你跟 CDE 沟通，是否可以直接办理MAH和 CMO一起变更。要不然我身边的实例是，原厂要增许可范围才能办理。




05注册申报

Q：（河南-质量 QA-安静的小喷子）：颗粒剂品种生产许可证与申报资料中包装线不一致可以吗？

A：（宁波-注册-小月）：如果资料体现了包装线，那形式审查比较严格的话就会发现和生产许可证不一致，可能会给进行发补。

Q：（河南-质量 QA-安静的小喷子）：包装线是否可以先报生产许可证，后进行相关验证？相关验证是否需要进行产品的工艺验证？

A：（宁波-注册-小月）：生产许可证的办理要求先完成设备确认和产品工艺验证。

06API 受理号

Q：（江苏 注册 璐）：很久前以关联审评的方式登记的原料药，没有交费，也没有受理号，这样导致了另一家制剂公司因为没有 API受理号而没有办法关联。针对这种情况，可以有什么方式获得 API的受理号吗？

A：（山东 注册 小萌新）：重新申报。




07DMF 备案

Q：（文武大人）：FDA的原料药DMF备案，模块一中的1.1 form type用的是 FDA FORM3938吗？

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A：（浙江 注册 lisa）：是的。




08上市申报

Q：（注册 er）：在收到临床试验通知书后，做完临床试验报上市，那么针对临床试验通知书中的一些问题的答复在上市时如何呈现？

A1：（成都 注册 L）：在1.3.8.6里面罗列批件意见和逐一回复。




09生产工艺变更

Q：（宁 打杂）：批准的原料药生产工艺上起始物料质量标准中有2个杂质的限度写反了，近期要进行GMP符合性检查，现在联系CDE走勘误，到生产时肯定拿不到修订后的生产工艺。有什么有效的处理方法，不影响生产检查吗？

A：（上海 注册 贰雯）：在核查前，把勘误公文发出去，保留好相应的邮寄凭证，然后把错误相关证明材料备好。问起来就是在改了，而且确实是笔误。老师来了，没改完也没关系，属于时间上来不及，不是知错不改。




10注册分类

Q：（山东 注册 Jessie）：不同规格注射液，一个原研进口一个没有，一起报，注册分类是几类？

A：适应症和用法用量一样的话，可按照4类申报。




11上市申请

Q：（浙江-注册）：上市申请寄光盘要寄 2张么？还是等着核查通知过来再寄？

A：上市申请时递交两套完整的光盘。根据需要，也可能是3套。申请人需提交1套完整的电子申报资料光盘（含临床试验数据库，如适用）供审评使用。同时，申请人还需同时提交1套完整的电子申报资料光盘（含临床试验数据库，如适用）供核查使用。涉及通用名称核准资料审核的，相关资料需另外再单独准备1套光盘。




12场地变更

Q：样本量无法证明与原研的安全性及有效性相似，如果能证明变更前后样品具有可比性的话，可以用由变更前及变更后样品总样本量得到的安全性及有效性数据去说明与原研类似吗？

A：（蘑菇）：参比制剂批次和患者基线特征可能不一致，估计是困难，国外有些在一个III期里面对比，变更前后的＋对照，建议和CDE沟通，不要贸然做III期临床设计，否则做完了，NDA不认可。




13工艺变更

Q：（四川-注册-vivian 轩）：参比制剂是预灌装注射剂，是否可做成终端灭菌的西林瓶包装？

A1：（上海-注册-贰雯）：可以，质量不低于参比制剂。

A2：（京-打雜-�）：能，但是控制起来难，胶塞容易有位移，控制不好的还有喷出去的。需要按照灭菌判断树去筛选灭菌工艺。




14稳定性考察

Q：（北京～制剂～探索发现）：安瓿装注射液1.正式稳定性过程中，只检测无菌，不检测密封性是否可行？2.若需检测密封性，是否必须开发一个新的方法，并经方法学验证（目前检漏方法为色水法）；直接使用色水法进行中间过程时间点密封性检测是否可行？

A1：密封性研究技术指南里的要求：注射剂稳定性考察初期和末期进行无菌检查，其他时间点可采用包装系统密封性检查替代。采用的密封性检查方法应进行方法学验证。

A2：（东北+研发注册+盖）：允许验证适用而不采用药典标准。




15现场核查

Q：（北京-药品注册-Rae）：制剂的药品动态生产现场核查是否会涉及到原料药的生产现场并对原料药进行抽样？涉及的话一般会和制剂同时进行吗？

A1：（上海-注册-贰雯）：原料药核查会给下通知的。关联审评的话，会跟制剂差不多时候下通知的。

A2：（Mindy）：不一定会同时下通知，但间隔时间不会太久，我们之前一个品种，原料和制剂品种的核查通知是间隔了1个月左右。




16一致性评价BE备案

Q：一致性评价BE实验的伦理批件需要什么时候提交呢？也需要在报 BE备案前就准备好吗？

A1：（RA 雏鹰）：一致性评价 BE备案不需要伦理批件的。

A2：（馨文）：不需要提交批件，但是方案好像是需要过伦理的。这边备案完，马上就会转到临床平台登记，那个时候就要伦理批件了。




17注册检验

Q：制剂注册检验后的省院检验报告邮寄给CDE，网上预约填写资料类型时，应该选择哪一个合适呢：补充资料？其他？

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A：（苏州 注册 维）：其他，备注一下是复核和检验报告。




18突破性疗法

Q：（陈天不减肥）：对于国外已上市，国内正在开展临床的药物。如果药物疗效突出，可以申请突破性疗法吗，还是突破性疗法只适用于国内外均未上市的药物？

A：（注册圈-苏州-江小白）：可以申请，不强求国内外都必须没上市。




19加速试验

Q：（wsf）：加速试验的结果不符合法定标准，是否允许？

A：（HUANG）：允许，稳定性指南有写：《化学药物（原料药和制剂）稳定性研究技术指导原则》

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Q：（wsf）：我看了指导原则，我们的加速结果有显著变化需要做中间条件试验，那这个试验结果申报时需要提交吗？

A：（HUANG）：要。所有的稳定性数据都要提交。




20确证性临床

Q：（Susan）：生物类似药不管原研有没有进口，都需要进行确证性临床吗？

A：（Newyear Zhang）：是。




21持有人转让

Q：（常华）：如果药品注册证上只有，药品持有人的名字，没有生产企业，这样的品种可以办理持有人转让的补充申请吗？

A：（可爱多）：按照持有人正常转让就行。

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22委托生产

Q：（Chloe）：持有人委托生产的品种，辅料包材这些持有人可以没有自己的质量标准文件，直接用 CMO的标准吗？

A1：一般可以，持有人审核签批就行。上市后再转托的话，持有人就有相应文件了。




A2：（京-GMP-David）：按规定是持有人提供技术资料，受托方形成符合自己体系的文件。

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23原料药申报

Q：（环评师）：在 CDE申报有机化学原料药时，是采用新鲜的溶剂？还是回收的溶剂套用？哪一个更好，以避免有大的发补？

A：（龙的传人）：研发阶段一般数据有限，最好用新溶剂生产。这种方式更好，会有效降低发补。

Q：（环评师）：将来溶剂回收了以后套用怎样办？

A1：（龙的传人）：根据风险评估的自评结果，决定是备案还是上报补充申请。

A2：（郭星星）：首先你需要提供回收溶剂的工艺验证，其次你的限度拟定需要重组的数据支持。还有分析方法，有个发补要求回收溶剂的分析方法验证报告，目前没有目前的法规指南。策略上来说，用新鲜溶剂获批后，做完充足的验证研究后，备案，走降低试剂级别。

Q：（环评师）：使用的有机溶剂用什么样级别的？

A：（郭星星）：根据你研发要求来，没有特殊要求国标化学纯就够了，工业级，根据原料药生产需要确定。




24一致性评价

Q：一致性评价后原来的产品批文不是就作废了吗？还可以再注册吗？一致性评价产品新增规格，按照补充申请申报，是否属于变更事项，资料里是否需要提交最晚不超过6个月的实施说明。

A：（注册圈）：一致性评价获批后，会发一个药品补充申请批准通知书，其批准文号还是原批准文号，但该通知书上没有批准文号有效期。原批件不会作废，再注册需要根据原批件上药品批准文号有效期时间进行再注册。一致性评价和再注册不冲突。如果是增加规格的补充申请，获批后补充申请批准通知书上会有新规格的批准文号，以及文号有效期，这种可以根据这个效期再注册。按照补充申请申报中增加规格申报，不需要提交最晚不超过 6 个月的实施说明。




25补充申请

Q：上市后重大变更的补充申请，有两个规格，写申报资料时是两个规格分开写还是合并一起写？资料内容会涉及到药学研究和BE实验等。

A：申报资料可以合并一起写，申请表分开填写。在“是否与已创建的申请表共用申报资料”项下选择是即可。

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26IND申报

Q：（左左）IND 申报，评估出来的3类基因毒杂质不进行研究，是否可以通过呢？

A：3类基因毒杂质为具有警示结构，与原料药结构无关，无诱变性数据。具有一定潜在风险，建议IND申报时研究并结合临床周期制定合理限度。

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