工艺验证，是范围内任意数值即可，还必须是工艺设定点

尚坡

看了一本QBD的书籍，里面提到了如下几个观点，


①主要是对工艺设计阶段已建立的CMA和CPP等进行确认。②对于药物制剂的工艺性能确认，通常可选择不同批次的原料药和辅料。③只是在工艺设定点对批内和批间一致性进行确认，而工艺的最大或最小条件的确定应在工艺设计阶段完成。④通常认为，工艺性能确认就是至少连续3批成功的商业化生产，但这并不是法规要求。其中的第三点，在工艺设定点进行确认（工艺设定点(process set point):工艺参数是稳态时所达到的目标值。某一关键工艺参数------烘干温度，工艺要求温度是40±5℃，那么40℃就是工艺设定点）


而ICH （Q7）中 工艺验证的定义：工艺验证（PV）是证明生产工艺步骤，在其既定的参数内，能重复有效地生产出符合预定质量标准和质量属性的中间体或 API 的书面证据。      
     


验证工艺设定点？还是范围内的任意值？

vonapk

老师，这个字体看得让人很不舒服啊...

2742897257

这个东西应该没有强制要求吧，只要CPP能够得到有效控制，并且产出稳定的CQA就行

Maybe12345678

个人理解：工艺验证不仅仅指注册的三批次生产，还包含工艺设计、性能确认等等（各种指南法规都有提到）。工艺设计是证明工艺在参数范围内是OK的，工艺验证是按照工艺规程的设定值（有的参数是无法设定的，除外，但是也有操作目标值，尽量靠近）进行连续生产，证明工艺稳定，产品质量OK，换句话就是证明我批了你的产品和工艺，你总要证明你的工艺在上市后按照日常操作是没问题的。并不是要验证参数的范围或最大最小值。

永春膏药-小戴

工艺设计确认，工艺性能确认，持续性工艺确认组成了我们现行的工艺验证；
工艺参数的范围怎么来的，来至于工艺设计阶段，这个时候，就需要挑战工艺的上下限，也就是说，这个阶段是确认范围以及最佳点的时候，比如我们设计了压片转速1-100，也取样了1-100的样品，但综合其他参数数据，我们觉得转速80是最优的，所以输出1-100的范围，压片机设定值80；
工艺性能确认是我们传统以为的工艺验证（3批次），这个时候不应该去挑战工艺范围的上下限，而是按照设定值80，去收集这个过程中转速的正常波动，假设波动±5，那么，输出的就是1-100的范围，设定值80±5的报告，告诉别人±5是正常的
只有3批可能数据是不够的，所以引入了持续工艺确认，去观察设定值80±5是不是仍然满足后期设备可能出现漂移，产品质量的波动等等。
因此，正常情况下，工艺验证（工艺性能确认）就应该是设定值的一个，允许过程有波动的验证过程与报告输出。

尚坡

永春膏药-小戴 发表于 2024-9-12 15:57
工艺设计确认，工艺性能确认，持续性工艺确认组成了我们现行的工艺验证；
工艺参数的范围怎么来的，来至于 ...

如题，某一关键工艺参数------烘干温度，工艺要求温度是40±5℃，那么40℃就是工艺设定点，那么传统意义上的工艺验证 就验证40℃   三批次的验证每次都验证40℃这个值，是这样吗？

尚坡

永春膏药-小戴 发表于 2024-9-12 15:57
工艺设计确认，工艺性能确认，持续性工艺确认组成了我们现行的工艺验证；
工艺参数的范围怎么来的，来至于 ...

N年前听D讲课时，说是工艺设定点，近期又变成了工艺范围内的任意数据就可以，比如说 第一批43℃，第二批38℃，第三批40℃，

好吧那就这样吧

尚坡 发表于 2024-9-12 16:07
如题，某一关键工艺参数------烘干温度，工艺要求温度是40±5℃，那么40℃就是工艺设定点，那么传统意义 ...

实在这个温度范围内，工艺质量未受到影响

hesha_123

我觉得在注册报批阶段验证工艺设定点，平时工艺确认，在范围内任意值就可以。

永春膏药-小戴

尚坡 发表于 2024-9-12 16:07
如题，某一关键工艺参数------烘干温度，工艺要求温度是40±5℃，那么40℃就是工艺设定点，那么传统意义 ...

这个其实涉及到一个认识，那就是设定点针对是啥，是设备的输入值，这个值应该是单一比较合适的，但没有设备你设定多少他就一定是多少，肯定有正常的波动，这个波动的范围就是工艺参数范围，是设备输出的结果，验证的时候，你考察的是设定参数后，设备波动的稳定性，所以3批设定3个数值反而引入了新的变量，至于实际生产过程中，你可以在设备的参数范围内进行合理设置，并没有太大影响。

zxb6668

      我也看过这篇文章。别被它的细节所禁锢，那是一个理想化的数学思维模式。在于提出“工艺验证的三个阶段”，没有错的，工艺验证是可以划分为三个阶段的，在理论上也是相互贯通和关联的，工艺设计阶段确实最为关键。
      我们还是要回归现实生产过程中来实现药品生产质量管理，把药品生产质量做好。
      工艺设计阶段所设计的工艺参数，暂且不论CPP还是kpp,研发机构的生产设备就和我们一样吗？参数和参数范围仅仅提供指导。大量的工作是变更和变更所发起的工艺再验证。这样就回到我们过去所开展的工艺验证老路子。
楼主所提到的 ”③只是在工艺设定点对批内和批间一致性进行确认，而工艺的最大或最小条件的确定“，
“第三点，在工艺设定点进行确认（工艺设定点(process set point):工艺参数是稳态时所达到的目标值。某一关键工艺参数------烘干温度，工艺要求温度是40±5℃，那么40℃就是工艺设定点）”其实就是就是统计学中的区间估计的一种表达方式，比如：工艺要求温度是“40±5℃”就是一个控制区间要求，“那么40℃就是工艺设定点”；只要你控制的能力满足“40±5℃”区间，且稳定，如何再严格点就是CPK.ppk达到1.33以上。
工艺参数的控制稳定评价，就必然涉及到批内的稳定和批间的稳定，

唐stt07fat

你商业化是怎么做的，工艺验证过程就怎么做。参数的上下限一般都在工艺验证之前就考察了。

jwwill

模糊地带。仅对CPP的上下限进行验证，非CPP的不做要求。否则几十上百个参数，每个都做上下限，得多少批？

长谷川洋社长

看了几位老师的解答，受益匪浅。只是我还是不明白，如果不验证上下限那俩点，如果有一天真的设置到了那两个点呢？此前没验证过？还是只用研发阶段的数据解释就可以了？

来自苹果APP客户端

囍4768b2b6

关键工艺参数是你在工艺开发阶段需要做的工作，并且要有详细的数据和图谱支持， 关键工艺参数可以是范围 也可以是定值，取决于你工艺开发报告的定论

木叶忍者

这个上下限范围应该是在工艺设计阶段确定，经过工艺表征证实出来的。一般NDA申请的时候，你提供40±5，工艺验证也是按40做，结果都在35~45之间，CDE不会太抠工艺验证的设置点。但是这个参数如果范围比较大或者相同竞品做的范围更小，一把会让发补表征数据，说明上下限时生产的产品质量是一致的。而工艺表征核心目的是给后续商业化输出最佳控制点，比如你的工艺参数范围是35~45，最有利的生产参数可能是37，这个就需要通过表征研究出来了。很多前期研发都没琢磨这个事，导致转产后生产损耗大，要做很多上市后补充研究。所以结合QbD的理念，还是要在设计阶段考虑靠参数范围和研究界限，可以先做申报，在临床和注册之间的时候补充表征研究。

九五二七

工艺验证时取工艺参数范围的任意值进行确认     但是这个工艺设定点或者工艺设定范围是需要再工艺设计阶段完成，这个工艺设计阶段包括在工艺验证前的生产设备上进行中试或者验证前的工艺试验