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[质量控制QC] 内毒素限值的确立

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细胞治疗药物注射液细菌内毒素限值如何确定?
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药徒
发表于 4 天前 | 显示全部楼层
细胞治疗药物注射液的细菌内毒素限值(Bacterial Endotoxins Limit, BET)一般依据《中国药典》(现行2020版/即将实施的2025版)、美国药典 USP、《ICH Q6B》等标准确定。由于其产品特性特殊(注射用、活细胞制剂),限值确定需兼顾以下几个方面:

一、常规限值计算方法(适用于多数注射剂)根据《中国药典》《通则 1143 细菌内毒素检查法》的通用公式计算:
限值=KM\text{限值} = \frac{K}{M}其中:
  • K:最大内毒素负荷(单位:EU/kg),人体耐受剂量。

    • 注射剂:5 EU/kg 体重(静脉注射)
    • 脊髓注射:0.2 EU/kg

  • M:单位体重给药剂量(mg/kg 或 mL/kg),指单次最大给药剂量折算为每公斤体重的用量


二、细胞治疗注射液的特殊考虑细胞治疗产品具有以下特殊性:
  • 属于个体化或小批量制剂,给药量和方式高度依赖临床方案;
  • 含有活细胞,不能用常规蛋白或小分子药物剂量折算;
  • 可能为静脉注射、髓内注射、肿瘤灌注等多种给药方式
  • 通常以“单位剂量”(如每支注射剂量、每袋细胞量)而非mg/kg计量。

因此,对细胞治疗产品细菌内毒素限值的确定,一般采用**“每剂量”限值设定法**:

三、实际设定方法举例1. 按最大给药体积推算(适用于静脉注射)如:单剂给药最大为10 mL,按60 kg体重计算:
限值=5 EU/kg×60 kg10 mL=30 EU/mL\text{限值} = \frac{5\ \text{EU/kg} \times 60\ \text{kg}}{10\ \text{mL}} = 30\ \text{EU/mL}即细菌内毒素限值为 30 EU/mL,或每剂不得超过300 EU
2. 按每剂最大限值控制(更常见于申报资料)设定每剂不得超过300 EU,有些国家申报更保守为**≤100 EU/剂**。

四、监管参考建议
  • CDE 技术指导原则

    • 可参考《细胞治疗产品药学研究与评价技术指导原则(试行)》;
    • 要求“控制微生物污染风险,包括细菌内毒素、支原体、细菌真菌等”;
    • BET应在最终制剂上进行检测,并考虑给药方式和体积合理设限

  • FDA 指南

    • 可参考《Guidance for Industry: Pyrogen and Endotoxins Testing: Questions and Answers》


五、建议流程
  • 明确给药途径(IV、IT、局部注射等);
  • 明确单次最大给药体积/剂量
  • 按体重折算 BET 限值或直接设定每剂限值(如≤300 EU/剂)
  • 写入药品质量标准、工艺规程及注册资料。


如你有具体产品的细胞种类、给药方式和剂量信息,我可以帮你算出更合适的限值并写入申报用语。是否需要?

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药徒
发表于 3 天前 | 显示全部楼层
世间始终你好 发表于 2025-7-21 21:13
细胞治疗药物注射液的细菌内毒素限值(Bacterial Endotoxins Limit, BET)一般依据《中国药典》(现行2020 ...

好详细啊 虽然不用做这一项 但是学习了
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药徒
发表于 3 天前 | 显示全部楼层
     药典1143
截图20250722083303.png
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药徒
发表于 3 天前 | 显示全部楼层
Jacobu1j 发表于 2025-7-22 08:16
好详细啊 虽然不用做这一项 但是学习了

有个公式还没显示的出来
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