胶塞灭菌装载方式变更

澳洲石斛

西林瓶水针产品，使用免洗胶塞灭菌，胶塞采用脉动灭菌柜灭菌，现在胶塞灭菌装载每柜10000个，增加到每柜灭菌装载30000个。这算什么变更？微小、中等还是重大？

世间始终你好

根据药品生产变更管理的风险等级分类原则（可参考《药品注册管理办法》《药品生产质量管理规范（GMP）》及NMPA发布的《化药变更分类管理指南（试行）》等文件），西林瓶水针产品使用免洗胶塞且采用脉动真空灭菌柜灭菌，将装载量从每柜10000个增加到30000个，这类变更通常涉及以下几个关键点：

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涉及的变更点分析：

• 生产工艺变更：
  
  
  • 胶塞的灭菌工艺条件未变（如温度、时间、真空循环程序），但灭菌装载量增加，可能影响灭菌效果。
    
  • 影响微生物灭菌效果，可能影响产品无菌保障水平。
    
    
• 质量控制策略变更：
  
  
  • 若原先验证数据仅覆盖10000个胶塞，装载量提升至3倍，原验证数据是否仍然适用，需重新评估。
    
    
• 关键设备使用方式变更：
  
  
  • 灭菌柜作为关键工艺设备，装载量增加实质改变了设备运行条件。
    
    
• 是否改变产品质量属性？
  
  
  • 若装载量增加影响到灭菌均一性、冷点热穿透等情况，可能间接影响产品无菌性。
    
    

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变更等级评估建议：变更等级原因说明
中等变更（建议）灭菌装载量增加，改变了关键灭菌工艺的装载方式，需评估对灭菌效果的影响。若通过补充验证证明灭菌效果无变化，可归为中等变更。
重大变更（可能）若灭菌验证需完全重新开展，或存在设备极限负荷接近、灭菌穿透能力受限等风险，则可能上升为重大变更，尤其对于高风险无菌注射制剂。

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应对建议：

• 开展补充验证（温度分布、穿透验证、生物指示剂验证等）。
  
• 评估新装载量对胶塞灭菌后质量（如微生物限度、内毒素、热源）及最终产品的影响。
  
• 根据验证结果分类，写明风险评估和控制策略。
  
  

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参考文件（如需）：

• 《化学药品变更分类管理指南（试行）》
  
• 《药品生产质量管理规范 无菌药品附录》
  
• 《药品生产质量管理规范变更管理指南》
  
  

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栗子7

只是灭菌柜装载增加了？批量没有变吗

清空uv9

一倍变三倍，属于重大变更了要重新验证

大耳红脸环眼贼

灭菌装载量变了，也算是灭菌生产工艺变了，所以，要走变更。至于变更分类，鼓励持有人 按照《药品上市后变更管理办法（试行）》相关要求，通过沟通交流途径，就预期的已上市生物制品药学变更类别、支持变更的 可比性方案和 研究 内容 、上市后变更管理方案等指导原则没有涵盖的已上市生物制品药学变更关键技术问题 与相应药品监管部门及技术单位进行沟通 特别是对于生物制品质量产生影响的重大变更 。

Keves

胶塞一包就有5000个了，3万个胶塞也不多啊，前期最差工况验证数量肯定超过3万了吧，

来自安卓APP客户端

五味子猴哥

这个情况，热分布都有可能不一样了，灭菌后还能不能达到工艺要求的效果，这些都是需要用验证数据来证明的。

ch192925

脉动的湿热灭菌很强大，你多加料，其实不影响灭菌效果，只是从验证角度不认可

好吧那就这样吧

胶塞属于和产品直接接触物料

澳洲石斛

世间始终你好 发表于 2025-7-24 13:26
根据药品生产变更管理的风险等级分类原则（可参考《药品注册管理办法》《药品生产质量管理规范（GMP）》及N ...

请问如果产品是终端灭菌工艺。灌装后还要进行终端灭菌。胶塞灭菌装载量增大，经过验证确认胶塞灭菌效果，能否算作微小变更。

世间始终你好

澳洲石斛 发表于 2025-7-25 11:15
请问如果产品是终端灭菌工艺。灌装后还要进行终端灭菌。胶塞灭菌装载量增大，经过验证确认胶塞灭菌效果， ...

在你补充的前提下：

产品为终端灭菌水针剂，胶塞灌装前先灭菌，灌装后再终端灭菌。现在只是将免洗胶塞的预灭菌装载量从1万只提升到3万只，且已完成相关验证确认其灭菌有效性。

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结论：此变更可考虑为微小变更**，前提是满足以下条件：

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一、关键判断理由如下：判断维度说明
成品无菌保障方式成品采用终端灭菌（而非无菌灌装），风险整体低得多。胶塞预灭菌仅作为控制微生物污染，不直接决定最终无菌性。
胶塞为免洗型本身微生物负载低，风险控制较好。
变更经过验证若能提供验证数据（BI/CI分布、热穿透、温度一致性等）表明新装载量灭菌效果可靠，则风险可接受。
不涉及注册资料中核心参数变更若注册资料中未明确注明胶塞装载量或无装载图，无需修订注册资料内容。

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二、按指导原则参考依据《已上市化学药品变更分类及申报资料要求（试行）》及CDE过往沟通情况：

对于采用终端灭菌的注射剂，若前处理步骤（如胶塞灭菌）的改变不会影响最终产品无菌保障水平，且已进行验证，可归类为微小变更。

尤其在以下情况下：

• 灭菌方法未变（仍为脉动真空）；
  
• 灭菌参数未改变（如温度、压力、时间）；
  
• 灭菌验证表明改变后的装载仍满足灭菌要求（F0值或等效数据）；
  
• 产品为终端灭菌，成品无菌保障依赖终端环节。
  
  

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所以结论：

若注册资料未锁定胶塞装载量，且你已完成装载变更的验证，则可作为微小变更管理，内部备案，无需报省局或国家局。

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但需注意：

• 现场检查时应能提供验证报告（尤其关注灭菌均一性、F0、BI分布等）；
  
• 若注册资料中提及了具体胶塞灭菌装载量或灭菌布局，则不宜定性为微小变更；
  
• 灭菌设备型号、程序、包装方式（如灭菌袋或托盘层数）未变化。
  
  

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澳洲石斛

谢谢各位老师的指导