注射用胶原酶层析介质供应商变更

几素

请问各位老师们，已上市注射用胶原酶的层析介质本来用的是国外一家供应商的DEAE52，现在要停产，领导让我们在国内找合适的供应商，请问这种是属于重大变更还是中等变更，我们需要做什么工作呢（刚实习就收到这个任务，实在是有点一头雾水，拜托各位老师帮帮忙，给我个查资料或者咨询的思路也行）

世间始终你好

更换已上市产品（注射用胶原酶）生产过程中关键层析介质（DEAE-52）的供应商，属于**注册变更管理中的关键原材料变更情形**，该变更的级别需要结合《已上市化学药品变更管理分类及申报资料要求指南（试行）》或《已上市生物制品变更管理分类与申报资料要求（试行）》来具体判断。以下为具体分析和建议：

一、变更级别初步判断：

根据\*\*国家药监局《已上市生物制品变更管理分类与申报资料要求（试行）》\*\*中，关键原材料（如层析介质）变更情形如下：

1. 属于**重大变更**的情形：

> “用于关键纯化步骤的层析介质更换供应商，若存在**质量属性差异或该介质对产品质量有重大影响**的，应按照重大变更管理。”

* **适用于你的情况**：注射用胶原酶中，DEAE-52作为离子交换纯化的关键介质，对产品活性、纯度、杂质剖面等都有重要影响，一旦更换供应商，有**很大概率影响工艺稳定性及产品质量一致性**。

2. 可能是**中等变更**的情形：

> 如果更换后的介质质量属性等效，且通过对比验证证明**无显著影响产品质量**，可以降为中等变更。


二、需要开展的工作内容：

1. **供应商资质评估**

* 国内介质供应商GMP背景、质量体系、检验能力等是否合规。
* COA与历史批次DEAE-52对比（粒径、结合容量、载体性质等）。

2. **质量属性比较**

* 与原介质对比粒径、交换容量、机械强度、pH稳定范围、蛋白结合能力等。
* 是否影响工艺参数，如流速、平衡时间、洗脱条件。

3. **小试/中试验证**

* 使用新介质重复3批以上纯化工艺。
* 对比产品的关键质量属性（活性、纯度、杂质谱、内毒素、微生物等）。
* 稳定性验证（可选）。

4. **杂质谱和残留风险评估**

* 新介质是否引入新的可溶性杂质或配体残留。
* 是否会影响后续纯化或最终产品纯净度。

5. **风险评估报告**

* 变更对产品安全性、有效性、质量可控性的综合评估。


三、是否需要报药监部门变更审批？

**重大变更情形需**：

* 向国家药监局提出**补充申请**，批准后方可实施。
**中等变更情形需**：

* 提交**备案资料**，报后可实施，但后续检查可能会核查。

四、建议流程

1. **立项 & 变更分级初评**
2. **开展全面的等同性验证实验与质量对比**
3. **撰写变更评估报告和研究资料汇总**
4. **如属重大变更，向药监部门递交补充申请**
5. **获得批准后在生产中实施**


结论：

>**初步判断为重大变更的可能性较大**，尤其是DEAE-52为关键纯化材料，强烈建议按照**重大变更管理路径准备**，除非能充分验证新供应商产品与原供应商产品完全等效且无影响。

小月dq7

依据你们的变更内容，对照《已上市生物制品药学变更研究技术指导原则》确定。

大呆子

世间始终你好 发表于 2025-7-13 20:30
更换已上市产品（注射用胶原酶）生产过程中关键层析介质（DEAE-52）的供应商，属于**注册变更管理中的关键 ...

不懂生物制剂，你能写这么多，很热心了

唐e3phf8pp

属于重大变更吧，毕竟这是核心耗材。
一、变更分类标准根据《已上市生物制品药学变更研究技术指导原则(试行)》，层析填料变更按风险等级分为三类：
1. 重大变更
触发条件：  
填料变更导致关键质量属性（CQA）显著变化（如新杂质峰、病毒清除效率下降）  
涉及病毒清除/灭活工艺的填料替换（如纳滤膜材质变更）
评审要求：  
需补充非临床（动物PK/PD）或临床桥接研究  提交连续3批商业化规模验证数据
2. 中等变更（最常见）
典型场景：  进口填料国产化（如蓝晓科技Protein A替代进口填料）  
同类型填料供应商替换（粒径、配基密度等参数差异≤10%）
评审要求：  
完成药学可比性研究（纯度、收率、杂质谱等）  
提供3批生产规模质量分析报告  
提交病毒清除验证数据（若涉及）
3. 微小变更
适用情形：  
同品牌填料批次更新（需提供COA一致性证明）  
填料装柱参数优化（柱高调整≤10%）
评审要求：  
按GMP管理，无需申报，但需记录在年度质量回顾中
二、核心评审资料要求
1. 基础文件
变更说明：明确变更原因（如供应链优化、成本控制）及新旧填料参数对比表  
供应商资质：  
国产填料需提供DMF备案号（如蓝晓科技MF#037326）  
TSE/BSE声明、无动物源证明（适用时）
2. 工艺验证数据
小试/中试数据：  
层析图谱对比（峰形、保留时间一致性）  
柱效测试（HETP≤1.5倍原工艺）
生产规模验证：  
连续3批中间品/原液/终产品的关键指标（纯度≥原工艺95%，宿主蛋白残留≤1.5倍）
3. 生物学研究
生物活性报告：IgG结合活性、ADCC/CDC效应等与原工艺差异≤15%  
稳定性数据：加速试验（40℃/75%RH，6个月）及长期稳定性（2-8℃，12个月）4. 特殊验证
病毒清除验证：在缩小模型（1:50-1:100）中证明LRV（对数减少值）≥原工艺  
填料寿命验证：至少验证20次循环后载量下降≤20%
三、评审流程关键节点1. 省级CDE备案（中等变更）
资料提交：  
变更前后质量对比报告（含SEC-HPLC、CEX-HPLC、肽图等）  
工艺描述文件（更新后的SOP、批记录模板）
审批时限：  
常规备案30个工作日内完成（试点省份可缩短至20日）
2. 国家药审中心审批（重大变更）
技术审评要点：  
新杂质的安全性评估（如采用LC-MS进行结构鉴定）  
变更对免疫原性的潜在影响（通过ELISPOT或细胞因子释放试验评估）
沟通机制：  
可申请pre-submission会议，提前确认研究方案
五、法规与实操要点1. 核心法规依据
《已上市生物制品药学变更研究技术指导原则(试行)》（2021）  
《药品上市后变更管理办法(试行)》（2021）  
ICH Q5E（生物制品可比性研究）2. 风险控制策略
备货管理：保留原填料至少6个月用量，应对审批延迟  
持续监测：变更后首年增加中间品检测频次（如每批增加2个取样点）3. 区域试点政策
前置审评试点：北京、上海等10省市可申请技术审评与现场核查同步进行，缩短审批周期30%

世间始终你好

大呆子 发表于 2025-7-14 08:22
不懂生物制剂，你能写这么多，很热心了

你好，我所回复的全部来自于chatgpt平台，我只希望我的回复能有帮助有需要的人

几素

谢谢各位老师们的回答，非常感谢！