对FDA cGMP导言（Preamble）的理解

lttz

1． 简介

FDA在1978年和2008年两次对cGMP比较重大的修订中，都发布了一份Preamble，即对法规的介绍。在Preamble中，FDA一方面阐述法规的目的；另一方面，分类回复在法规审核阶段收到的公众意见。相比较于枯燥、模糊的法规条文，Preamble非常生动具体。很多人反映对法规的理解比较困难，那么研究Preamble对此很有帮助。
由于FDA对于 cGMP的解释在不断更新中， 1978年的那份Preamble有部分内容在今天已经不再适用。我在下面的读书笔记里只提到了一些现在仍然适用，并且我在审计中看到企业认识还不太清楚的的方面。但我仍然建议大家有时间的话可以读完这两份 Preamble。
要点中的4.2说明了原料药cGMP和制剂 cGMP的不同，做原料药的企业应当对此有清楚的认识。
2． 参考文献
文献1：21CFR210-211

文献2：ICH Q7a，原料药的GMP指南

文献3：Food, Drug & Cosmetic Act，美国国会颁布的《联邦食品药品化妆品管理法》，下文简称FD&C Act

文献4：Federal Rules of Evidence，美国国会颁布的《联邦证据准则》

文献5：Dietary Supplement Health and Education Act of 1994，美国国会颁布的管理膳食补充剂的法律，下文简称DSHEA

文献6：Guidance for Industry, Quality System Approach to Pharmaceutical cGMP

Regulation，FDA关于质量系统的指南。

文献7：Guidance for Industry, Part 11, Electronic Records; Electronic Signatures Scope and Application，FDA关于电子记录和电子签名的指南。

文献8：ICH Q10, Pharmaceutical Quality System.

文献9：《中美GMP比较研究》，《医药工程设计》2007年第 6期



3． 版本说明

下面是分部分的读书笔记。这份笔记完成于 2009年 8月 24日。也许以后我会更新这份笔记，更新后我会同样注明完成日期，也相当于是一个版本控制。

4． 要点

4.1 cGMP的目的

2008年Preamble第I部分 Background的第一句： “Since the development of the CGMP regulations for drug products in 1962, FDA has balanced the need for easily understood minimum standards with the need to encourage innovation and the development of improved manufacturing technologies.”。



我在文献10也指出：“GMP是法律化的药品生产企业基本质量活动，其目的是保证药品的安全性、有效性和一致性。”



“作为法律，GMP反映的更多的是消费者和药管当局的意愿，在保证药品的安全性、有效性和一致性上是比较完善的；但是作为企业的质量系统，GMP是有局限性的，因为 GMP没有回答一个关键问题，即企业的质量系统如何为企业的总体战略服务。”



“法律划出一个禁止行为的范围，同时为企业的创造性留出充分的空间。”



“GMP只定义了基本必要的质量活动，企业没有这些质量活动就不能获得市场准入；至于企业如何组织这些质量活动，如何追求利润，这完全是企业内部的事情。”



1978年 Preamble在“SUPPLEMENTARY INFORMATION”也提到，消费者的审核意见强烈支持cGMP，而大多数生产者只同意部分条款，而反对其他条款。这也表明了cGMP的倾向性。



4.2 cGMP的应用范围



1978年 Preamble评论第 14条对“drug”和“drug product”的定义做了说明：“drug”根据FD&C Act 201(g)包括原料药、制剂和其它可被认为是药的食品或化妆品；“drug product”根据21CFR210.3(b)(4)只包括制剂。 评论33条写明： 21CFR210是针对所有 “drug”的cGMP， 包括原料药和制剂； 21CFR211是仅针对制剂的 cGMP。 评论 42条对 21CFR211的适用范围做了界定：适用于人用和兽用药；不适用于原料药，但却是原料药cGMP的指南。



FD&C Act与CFR 以及指南之间的关系，参见文献 9。简单地说，USC（FD&C Act）是国会起草的法律，CFR 是政府机关起草的行政法规，这二者都是法律；指南是没有法律效力的，不过按照指南做可以达到法规符合性。



21CFR210很短，主要说明 CFR211到 226是针对“drug”的 cGMP。不过 FDA这几十年来只起草了21CFR211、225和226。其中 21CFR225和 226是针对兽用饲料的。中间留出来的21CFR212到224，未来可能起草针对具体剂型的 GMP，例如原料药、医用气体、放射药物等等。这一点参见1978年Preamble评论第18条和第 42条。



2001年，FDA宣布ICH Q7a代表FDA对原料药cGMP的 “current thinking （当前看法）”，也就是一份指南。目前，规定原料药cGMP的有强制性法律效力的行政法规仅包括21CFR210；两份指南性文件是21CFR211和 ICH Q7a。 对于制剂cGMP，有强制性法律效力的行政法规包括21CFR210和 211。



21CFR210另外一个重要部分是定义。注意这里的定义仅仅补充了 FD&C Act中没有的定义。这里一个比较重要的定义是“Acceptance Criteria（接受标准）”的定义。这个定义突出了“sampling plan（取样计划）”的重要性。从 GMP的历史上说，首先强调取样的重要性，随后才进一步发展了工艺验证的概念。FDA非常重视取样，并且在 21CFR211，即制剂cGMP中将取样记录视为批记录的一部分（21CFR211.186(9)，21CFR211.188(10)）。

对于原料药企业，21CFR210是有法律效力的，因此在原料、IPC和成品的取样应该注意发展和保存记录。



关于取样，在下面4.13、4.14、4.29和 4.40还有进一步的讨论。

4.3 FDA起草 cGMP的合法性

在1978年Preamble评论第 35条，有很多审核意见质疑 FDA起草cGMP的合法性。我们去看FD&C Act，确实没有“国会委托 FDA起草 cGMP”这么明确的一句话。在这里FDA历数相关立法历史，证明国会的本意就是委托 FDA起草 cGMP并监督企业施行。



在中国，这叫“行政许可”。行政机关必须在法律允许的范围内进行行政活动，不能擅自巧立名目，滥用职权。这是“依法治国”的一个重要标志。这就是为什么中国 2003年 8月27日发布《中华人民共和国行政许可法》的时候，会引起那么大的影响和轰动。



中国人民代表大会委托中国SFDA起草GMP的法律条文，见 《中华人民共和国药品管理法》第九条。



后来1994年美国国会颁布关于膳食补充剂的DSHEA（文献 5）时，吸取了这个教训，在Section 9明确指出：“The Secretary may by regulation prescribe good manufacturing practices for dietary supplements.”这里的“Secretary”按照 FD&C Act第 201(d)条，指美国卫生部的代表，而美国卫生部管膳食补充剂的部门目前是 FDA，那么FDA在 2007年颁布的关于膳食补充剂的cGMP（21CFR111）当然也就是合法的了。



到2008年FDA再次修订 21CFR211时，再也没有人质疑 FDA起草 cGMP的合法性。部分原因是FDA的工作确实得到大家的承认。另外一方面，生产企业也认识到，有一份法规让大家的工作都变简单了：只要达到 cGMP就可以上市，而这个 cGMP是大家都充分承认和了解的；如果没有cGMP，那么可能要花很多时间与 FDA和消费者争论具体产品的合格标准是什么，这样花费的时间和金钱可能更多。
4.4 cGMP中“current”的概念

在文献9解释了美国的案例法传统。在1978年Preamble评论第17条， FDA解释了 “current”的概念。FDA说明“current”的GMP可以从下面几个渠道了解：
1. 每次检查之后的483和EIR，可以根据 FOIA（Freedom of Information Act）获得；

2. 药品审批和补充申请的审批，也可以根据 FOIA获得；

3. 召回通知和警告信，在 FDA网站上有公布；

4. 法庭案例；

5. FDA在一些培训课程上的讲话。





在上面几个渠道中，483比较丰富，但是部分483掺杂了检查员的一些个人看法，需要加以辨别，而且483的部分缺陷项在厂家书面抗辩后可能被收回；警告信是经过地区办公室或者总部审核的，比较公正地反映了 FDA的看法；法庭案例虽然有法律效力，但是阅读难度比较大，需要辨别能力较高，比较有影响的一个案例是 1992年的 US vs. Barr，相信在阅读完这个案例后会对OOS和Failure Investigation有更深入的认识；至于从 FDA调出来的NDA或者ANDA，其CMC 部分为保护商业秘密都被屏蔽了，可以看到的基本上都是临床部分；而FDA在一些培训课程上的讲话，如 Question & Answer 等等，比较丰富，不过也有一些是个人意见，需要加以辨别。



而我们现在非常重视的“guidance（指南）”，没有包括在 1978年的 Preamble里面。这主要是因为当时还没有主动地大量使用guidance，在 cGMP领域的指南的大量出现，还是80年代末的事情；从此FDA也从一个被动的“doorkeeper（看门人）”转变为一个主动的参与者。 1997年Food and Drug Administration Modernization Act要求 FDA规范指南的开发、发布和使用，随后在2000年FDA更新了 21CFR10.115，即“Good Guidance Practice（良好指南规范）”。大量发布指南、主动地指导制药企业的质量管理，对于 FDA和制药企业，都是非常有利的一件事情。对于制药企业，寻找解决方案的成本降低了；对于FDA，随着制药企业法规符合性的提高，治理成本也降低了。





4.5 cGMP的灵活性



很多人对21CFR211中的“appropriate（合适）”、“adequate（充分）”、“in sufficient

detail（足够详细）”等词感到迷惑。1978年评论第 16条、37条和 316条对这些词做出了解释。



当然，如何才是“current”的合适、充分或者足够详细，参见 4.4。其实最关键的判断标准就是“consistency（一致性）”，程序是否合适、充分或者足够详细到足以保证一致性？1978年Preamble评论第 8条对书面程序对于保证一致性的作用做了阐述。



对于SOP而言，保证一致性有三个方面：第一，SOP本身是否提供了足够的指导？第二，培训是否充分？第三，是否经常检查 SOP的实施情况，确保 SOP的长期执行效果？



有的公司的SOP，虽然没有细微到每一个小小的细节，但培训充分，大家的理解是一致的，十个人做都是一个样子；有的公司的 SOP，虽然很详细，但大家理解不一，十个人做出十个样子。cGMP的灵活性，为企业的自主管理留出充分的空间。从目前的趋势看，企业倾向于只在SOP提供足够的细节，而不是每一个小小的细节；因为太长的 SOP是很少人能耐心看的，实际效果并不理想。





4.6 Quality Control Unit (QCU)的职责



QCU 在有的企业分为QA和QC，在有的企业合并成为一个质量部，而在一些小企业，可能就是一个人。在 1978年Preamble评论第91条、第 93条、96条、第 102条、第 103条和第104条对QCU的职责做了一个说明。QCU 并不需要去写 SOP、制定规格、写验证方案等等，因为其它部门可能有更多的专业知识和经验去完成这些事情；QCU 只需要确保程序有人写，并且得到执行。



在功能上，FDA倾向于把QCU 看成顾客/FDA在企业内的代表；企业制定程序时，应当考虑QCU 的意见，而不是说让QCU去做这些事情。不把工作委托给最有经验的人，在管理上是不合逻辑的，实际实施过程中也会有很多困难，造成不合理的成本。



很多中国企业犯的一个错误是：大大小小的 SOP由QA写，规格由 QA写，验证方案和验证报告由 QA写。事实上SOP是工作流程的反映，如果 QA对这个工作流程不熟悉，为什么要QA来写？对产品规格最了解的人往往是研发、生产和QC的人员， 为什么要QA来写？



5 of 11 2009-8-24



验证方案中，IQ主要涉及维护，工程部最熟悉；OQ主要涉及操作，生产部最熟悉；PQ和PV主要涉及生产和取样，生产部和 QC 最熟悉，为什么要 QA写？究其根本，可能这些企业认为QA了解法规，写出来的文件能够通过药管当局的检查；或者就是在生产等职能部门的人员投入不足。这实际上是本末倒置，可能造成的问题是：其他部门仍然不了解法规，还有可能犯错；QA越来越多人，工作效果的改善却很有限。



FDA在2006年9月颁布的质量系统指南中提出了下面的六大系统图。 这个图吸收了全面质量管理的理念：如果所有职能部门都有质量意识，第一次就把事情做对，那么缺陷率最低，质量成本最低；而单纯依靠质量部门纠正错误的管理方式，会造成三倍的损失，即缺陷产品本身的损失，维持一个大质量部门的费用，以及顾客不满意造成的未来收入流失。并且质量的概念也不仅仅限于产品生产的质量，还扩展到流程和工作组织的质量。



在这个模型下，每个部门都有质量职能，但是 QCU本身变小了；因为当各个部门都高质量完成工作时，QCU就不需要那么多人了。



4.7 “双人复核”的意义



关于双人复核（“double check”或者“independent verification”），1978年 Preamble

第6条做了说明，即“The requirement for verification applies to functions that involve human judgment and consequently are susceptible to human error” ， “Given the possible serious consequences of errors, the "check system" requirement does not seem to be an unjustified burden and, if properly explained, should not be perceived by employees negatively”，应用于涉及人的判断并因此可能发生失误的操作，并且这样的失误可能产生严重的后果；而且FDA根据检查的经验，认为这样的作法可能会让操作人员感觉不太舒服，但不会对员工士气产生不利影响。



1978年Preamble第436条评论说明了如何对设备清洁和维护操作进行复核。法规的本意不是说一个人做清洁/维护，另外一个人全程在旁边看着；而是说第二个人复核清洁效果/维护成果，并确认清洁/维护确实已经完成了。在实际操作中，往往是第二个人在清洁/维护完



成后目视检查清洁效果/维护成果、并检查清洁/维护记录，就可以达到要求。FDA在 2008年9月16日发给一家公司的警告信（WL: 320-08-02）的第一条，也对设备清洁的双人复核做了进一步的说明。



在这里可以注意到“双人复核”的具体操作并不是固定僵化的。对于 211.101(c)要求的对物料称量的复核，往往是事后对记录和标签的检查；211.101(d)要求的加料时的复核，往往是现场同时有另外一个人看着，因为加料顺序/速度是配方的一部分，加料顺序/速度的错误可能无法生产出复核要求的产品； 211.103对物料平衡计算的复核，有可能是当时就立即进行，如果这个计算结果马上决定下一步的加料/操作程度；211.182要求的对主要设备清洁和维护的检查，如上一段所述；211.188(b)(11)要求的对生产关键操作的复核，根据具体情况而定， 或者是操作当时有第二个人在场， 或者检查操作结果/记录 （ICH Q7a有同样要求： “Other critical activities should be witnessed or subjected to an equivalent control.”）。



随着自动化设备的广泛应用，对自动化设备的运行的复核也成为大家关注的一个问题。FDA在2008年修订 cGMP的一个重要方面，就是加入对自动化设备的复核要求。在 2008年Preamble评论第 19条，FDA阐述了具体要求。自动化设备也要求一定的由人员进行的复核，因为自动化设备也可能出错， “We also noted that the agency is aware that computers are subject to malfunctions, some of which could possibly result in the loss of critical information regarding the manufacturing process or a serious production error and the possible distribution of an adulterated product. Therefore, we stated that while increasingly sophisticated system safeguards and computerized monitoring of essential equipment and programs help protect data, no automated system exists that can completely substitute for human oversight and supervision.”。当然，这种复核并不是说一个人在旁边看着机器操作，而是“合适”程度的复核，由生产厂家自己决定；比如开机前的检查、开机后的试运行、定期的状态检查、IPC取样检查等等，都是一定程度的复核， “We

agree that the level, nature, and frequency of such human verification will vary depending on the level of automation used as well as the nature of the system and controls, and the manufacturer has the flexibility and responsibility to determine what is suitable and necessary.”。这个要求对于国外厂家可能是个比较大的问题，因为国外的人工比较贵；对于国内厂家而言，人工不是问题，主要问题是没有要求人员复核的程序，或者检查后也没有记录。



在2008年Preamble评论第 26条，有人问这样一个问题：能否用自动化系统检查人员操作？比如加料完成后，条码扫描系统会检查是否加入了正确的物料。FDA的意见是：可以使用这样的自动化系统，不过这种自动化系统的运行也需要一定的复核。



对于HPLC 等自动化检测仪器/设备的检查，2008年 Preamble评论第23条阐述了FDA的态度，即不要求操作当时的复核，因为这些仪器使用前通常有系统适用性检查，完成后还有两次审核。



注：上面讨论的“双人复核”并未涉及211.194(a)(8)、211.192或者其它法规条款规定的记录审核。



4.8 “持续培训”如何理解



211.25(a)说培训应该“on a continuing basis and with sufficient frequency（足够频率的持续的）” ， 那么什么频率才是足够的？1978年 Preamble评论第 107条作出了如下解释 “The requirement that training be on a continuing basis is intended to mean, for example, that a single training course at the time an employee is hired, with no subsequent training activities, is not sufficient.”。



FDA认为在员工入职时候的GMP培训之后，如果没有后续的 GMP培训，是“不足够”的。至于什么频率是足够的，由企业根据培训效果决定。 有的企业员工素质高， 或者培训效果好， 那么两年一次可能都是足够的；有的企业培训效果不好，或者员工流动率高，那可能一年培训十次都不够。企业内部自己做自查的时候，如果发现同样一个 SOP两个人有两个理解，那么培训有可能就是不足够的。





4.9 有效的分隔



1978年Preamble评论第 130条讨论了有效的分隔，从房间分隔到简单的一个标志，只要能够有效地防止混淆。





4.10 杀虫剂的使用



1978年 Preamble评论第 162条提到杀虫剂、除真菌剂（可能是消毒剂）和灭鼠药的选择和选用，应当符合Federal Insecticide, Fungicide, and Rodenticide Act (7 U.S.C. 135).，即联邦杀虫剂、除真菌剂和鼠药法案。这个要求，主要是因为有些杀虫剂、除真菌剂和鼠药在设计上并没有考虑环境影响，也有可能对药品造成污染。



USP General Chapter <1072>对于消毒剂的选用有很详细的指导。



cGMP在其它地方也引用了一些法规和参考文献， 如USP和 AOAC 方法。 比较有意思的是，FDA在211.132(f)引用了一个法案，Poison Prevention Packaging Act (PPPA)。这个法案是为了防止小孩在家里误食成人的药物，检测标准是参加测试的 200个 5岁儿童中 80%的小孩在10分钟内打不开瓶盖；因此开发了一些儿童保护盖（child-resistant, CR）；儿童保护盖的发明是基于这样一个发现：5岁以下的小孩无法同时实施两个动作，比如同时按和扭的动作。注意PPPA由US Consumer Product Safety Commission (CPSC)监督实施，而不是FDA，但是厂家的包装必须符合PPPA的要求。后来因为有些瓶盖实在扭得太紧了，于是90年代又加了一条要求，老年人或者病人要打得开瓶盖（senior friendly, SF），也就是说，开瓶不能太复杂，开瓶所需要的扭力也应该控制在一定范围以内。不使用CR 包装的药品，或者不是在家里用的，或者在标签上注明不适用于有孩子的家庭。中国在 2008年参照ISO 8317，发布了儿童保护盖测试标准的一个讨论稿；估计在不久的将来，中国也会有CR/SF 的类似要求。



4.11 实验室仪器的清洁

1978年Preamble评论第 175条提到：211.67关于设备清洁和维护的要求，同样适用于实验室仪器/设备，因为实验室仪器/设备也是用于药品“manufacture, processing, packing, or holding” 的。 关于 “manufacture, processing, packing, or holding” 的定义，见 210.3(b)(12)。

孙艳红

收藏慢慢学习

一沙一叶

这个真不错

billp

很好！谢谢分享。

玻璃杯

收藏，慢慢看
楼主，有心人，
感谢分享

是是而非

学习了。。。

liuqygood2005

写得很好，学习学习，多谢分享。

sccd

期待后续的部分，谢谢分享

zhych007

转载请注明出处！

XQW

学习，谢谢。