中药、天然药物临床研究综述的格式和要求

法规君

中药、天然药物综述资料撰写的格式和内容的技术指导原则

——临床试验资料综述

目　录

　　一、概述
　　二、撰写格式和内容
　　（一）申请临床试验
　　1．主要研究内容总结
　　2．分析与评价
　　（二）申请生产
　　1．主要研究内容总结
　　2．分析与评价
　　三、参考文献
　　四、著者

　　　　　　　　　

　　一、概述
　　本指导原则是根据《药品注册管理办法》的有关要求，结合我国中药、天然药物研发的实际情况而制订。
　　本指导原则旨在通过对中药、天然药物临床试验资料综述的格式和内容等方面的要求，进一步规范申报资料，并加强药品注册申请人对新药研发临床研究过程及结果的分析和自我评价。
　　本指导原则提供了不同注册申请中可能涉及的内容，但并不一定完全适用于任何一种类别的注册申请，注册申请人可以按照不同注册申请类别的要求，结合所申报品种的具体特点，有针对性地进行取舍，把握重点，合理确定各自所需要提供的资料和临床研究内容,在此基础上，科学、客观、规范地撰写临床试验资料综述。应力求文字简炼，逻辑合理，重点突出。
　　临床试验资料综述应包括“主要研究内容”、“分析与评价”两部分。
　　本指导原则按照申请临床试验、申请生产两种情况分别进行阐述。

　　二、撰写格式和内容
　　（一）申请临床试验
　　本部分内容为支持进入临床试验的所有与临床有关的理论与试验研究资料的简要介绍。应注意围绕适应病症，对处方合理性、创新性及临床试验的科学性、可行性进行简明扼要的论述。
　　1．主要研究内容总结
　　1．1．命名依据
　　简述药品命名依据。

　　1．2．立题目的与依据
　　简述拟选择适应病症的病因、病机、治疗等研究现状及存在的主要问题；如涉及西医疾病，还应简述现代医学对发病原因、发病机理的认识以及治疗现状及存在的主要问题。简述与国内外已上市同类品种比较，申请注册药物的特点和拟临床定位。
　　简述处方来源、应用、筛选或演变过程，说明处方合理性依据。如按照中医理论组方，应简述处方中君、臣、佐、使及各自功用。如处方中含有毒性药材及十八反、十九畏等配伍禁忌，应明确。如有相关的临床应用经验，还应简述原临床适应病症、用法、用量、疗程、疗效特点、安全性情况。
　　如为改变给药途径、改变剂型的品种，则只需简要说明拟选择新的剂型或新的给药途径的合理性依据，并比较二者功能主治、日用原料药量是否一致。

　　1．3．临床试验计划与方案
　　临床试验计划应反映临床试验的整体思路及实施方法。药物临床试验是一个有逻辑、有步骤的过程，早期试验结果应用于指导后期临床试验设计。本资料应明确拟进行的临床试验各期的试验目的，概述试验方案要点，以反映临床试验的整体思路。以下提供了Ⅰ期人体耐受性试验和Ⅱ期临床试验方案综述格式和内容撰写要求，如需进行Ⅰ期人体药代动力学试验，试验方案综述格式和内容可参照本指导原则撰写。

　　1．3．1　Ⅰ期人体耐受性试验方案要点
　　简述试验目的，受试者选择，主要试验方法，明确单次给药初始剂量、最大剂量、剂量梯度及确定依据，多次给药组组别设置、剂量、给药方法、给药时间确定的原则和方法，说明终止指标、观测指标、观测时点，预计可能出现的不良反应。

　　1．3．2　Ⅱ期临床试验方案要点
　　根据试验目的和试验具体内容撰写。如存在多个适应病症，应分别撰写；对于同一适应病症，如存在针对不同试验目的设计的多个试验，也应分别撰写。
　　简述试验目的，纳入标准和排除标准的关键内容，诊断标准出处或依据，临床试验设计方法（例如假设检验类别、随机化方法、盲法水平、样本含量确定方法、对照药物及选择依据、进行剂量研究应说明不同剂量设置依据等），数据管理与统计学分析的原则，试验药物和对照药物的给药途径、剂量、给药次数、疗程和有关合并用药的规定，明确是否进行随访及相关规定，明确主要疗效指标和次要疗效指标，安全性指标，可能出现的不良反应，疗效评价方法及依据。

　　2．分析与评价
　　以处方和适应病症为关注重点，从立题目的、立题依据、临床试验方案的合理性和可行性等方面对申请注册药物进行客观的综合分析与评价。应特别关注与已上市用于相同适应病症的品种比较，本品的临床定位、优点、特点及开发意义和价值。注意处方组成与拟选择适应病症病因、病机、治法之间的对应关系。所述结论应来源于文献资料和前期已有的研究结果，应具体、客观、具有逻辑性。关注临床试验方案的科学性，是否参考了药学、药效学、毒理学试验结果及先期临床研究结果，是否符合法规要求。

　　（二）申请生产
　　本部分内容为支持新药生产上市的所有临床试验资料的概要式总结。临床试验报告应作为重点内容。需要提供临床试验设计、试验过程、试验结果的重要内容，还需在此基础上，对受试药物的疗效和安全性以及风险和受益之间的关系做出评价。

临床试验一览表

试验编号	试验目的	设盲水平	对照情况	疗程	主要指标	完成例数   （试验组/对照组）
试验一   试验二   试验三   ．．．．．．

1．主要研究内容总结
　　1．1．Ⅰ期临床试验概要
　　1．1．1　人体耐受性试验概要
　　简述受试者选择标准。
　　简述试验设计方法、试验例数。
　　单次给药组：起始剂量、最大剂量、剂量梯度及确定依据；给药方法；终止指标、观测指标、观测时点；给药后各项指标观察结果，出现的不良反应、异常检测结果及原因分析。
　　多次给药组：剂量设置、给药方法、疗程及确定依据；终止指标、观测指标、观测时点；给药后各项指标观察结果，出现的不良反应、异常检测结果及原因分析。
人体耐受性试验结论：①安全剂量；②未发生不良反应（包括异常检测结果）的剂量；③发生轻度不良反应（包括异常检测结果）的剂量；④发生中度、重度不良反应（包括异常检测结果）的剂量；⑤不良反应（包括异常检测结果）的性质、危害程度、发生时间、持续时间、有无前期征兆等；⑥推荐Ⅱ期临床试验的剂量和理由。

　　1．1．2　人体药代动力学试验概要
　　如进行了该项试验,综述格式和内容可参照本指导原则撰写。

　　1．2．Ⅱ期临床试验概要、Ⅲ期临床试验概要
　　Ⅱ期临床试验概要、Ⅲ期临床试验概要分别撰写。同一期临床试验如存在多个适应病症，也应分别撰写；针对同一适应病症的多个试验，也应分别撰写。每个临床试验撰写内容和格式如下。

　　1．2．1　试验目的
　　具体说明本项试验的受试对象、干预因素、主要效应指标，明确试验要回答的主要问题，明确药品在相关适应病症治疗中的定位。

　　1．2．2　病例选择
　　诊断标准及来源；和/或中医辨证依据；疾病分型（或分期、分度、分级）标准及来源。
纳入病例标准。
　　排除病例标准。

　　1．2．3　试验方法
　　简述临床试验总体设计类型和方法（例如,说明对照选择依据，随机化分组方法，设盲水平及选择依据，样本含量的计算方法以及计算过程中所用到的统计量的估计值及其来源、依据，如进行剂量研究，应说明不同剂量设置依据等）。
　　简述临床试验用药物（包括对照药）的给药途径、方法、剂量。
　　说明临床试验用药物（包括对照药）来源、生产企业及批号。
　　扼要说明疗程及确定依据。
　　简述合并用药规定。
　　阐述疗效指标,明确主要疗效指标。
　　阐述疗效评价方法及依据。
　　明确是否进行随访，简述随访规定（包括随访目的、随访对象、随访指标、随访周期等）。
　　简述统计分析计划、获得最终结果的统计方法及确定依据。
　　简述针对易发生偏倚、误差的环节与因素所采取的质控措施。
　　Ⅲ期临床试验过程中，如有对方案的修订，说明并简述理由。

　　1．2．4　试验结果
　　说明试验的入组、剔除、脱落病例情况（包括剔除、脱落的具体原因）以及统计分析中处理方法；有效性、安全性评价相关数据集。
　　基线特征数据的组间均衡性分析结果。
　　依从性分析结果，说明依从性状况对试验结局的影响。
　　合并用药、伴随治疗情况。
　　有效性方面：
　　主要疗效指标评定结果。
　　次要疗效指标评定结果。
　　应提供所有重要疗效指标治疗前后的组内比较，以及试验组与对照组之间的比较。
　　随访结果分析。
　　中心效应分析结果。
　　可能对疗效结果产生影响的相关因素分析（如病情、病程、合并症、合并用药、年龄等）
　　安全性方面：
　　对试验过程中所出现的不良事件进行描述，包括人口学特征，不良事件发生时间、持续时间、严重度、处理措施、结局，并进行因果关系分析和判断。
　　提供与安全性有关的实验室检查结果，包括：
　　每项实验室检查病例数，治疗前后发生异常改变频数表（包括治疗前正常治疗后变为异常以及治疗前后均异常两种情况）。
　　有意义的异常检测结果、随访结果、处理和转归情况。
　　根据专业知识，对异常改变加以分析，对其改变的临床意义及与受试药物的关系进行讨论。

　　1．2．5　结论
　　Ⅱ期临床试验结论：应以Ⅱ期临床试验结果为依据，对有关疗效、安全性的重要结论进行简明扼要的说明，对本品适应病症及效应特点进行初步总结和分析，明确对Ⅲ期临床试验的建议。
　　Ⅲ期临床试验结论：应以Ⅲ期临床试验结果为依据，对有关疗效、安全性的重要结论进行简明扼要的说明。应对本品疗效、不良事件特点进行概括、总结。应清楚地阐明预期或非预期的不良反应，明确所有潜在的问题，例如有关检测之间的不一致性、受试药物临床使用应当注意的问题、受试药物疗效分析中可能存在的局限性等。说明试验结果的临床意义。分析影响不良反应/事件发生频率的可能因素（如时间依赖性、剂量或浓度、人口学特征等）。还应明确说明个别受试者或风险患者群的受益或特殊预防措施，及其对更进一步研究的指导意义。围绕受试药物的治疗特点，提出可能的结论及临床应用价值。

　　2．分析与评价
　　综合所进行的各期临床试验，对试验方法、结果以及受试药物疗效、安全性特点进行分析和评价。
以临床试验结果为依据，对试验药物有效性进行深入分析及评价，应综合考虑以下因素：受试人群特征，包括人口统计学特征，疾病分级、其他潜在的重要变异，排除人群，特殊人群，讨论受试人群和拟用人群的区别；病例入选情况，研究观察周期，研究终点的选择是否合理；研究结果的临床价值/意义。
以临床试验结果为依据，对试验药物安全性进行分析及评价，特别注意不能肯定与试验药物无关的不良事件及其程度和转归。分析受试药物的可能的高风险人群。阐述安全性问题对受试药物临床广泛应用的可能影响。
　　综合以上所有资料,对试验药物进行受益/风险分析和权衡，应阐明个体受试者和风险患者群可能的受益，讨论可能发生的危险和潜在的问题，并尽可能明确可能有益的预防措施。
　　简述试验设计以及试验过程中存在的问题及对试验结果的影响。
　　根据以上综合分析与评价结果，归纳出功能主治（适应症）、用法用量、不良反应、禁忌、注意事项等内容。

　　三、参考文献
　　1．国家食品药品监督管理局．《药品注册管理办法》．2005年
　　2．国家食品药品监督管理局．《药物临床试验质量管理规范》．2003年

　　四、著者
　　《中药、天然药物综述资料撰写的格式和内容的技术指导原则——临床试验资料综述》课题研究组

��加�*�%�����`�{和替代的程序。

d.自身给药试验中，尽可能结合躯体依赖性试验结果，设计合适的剂量，并至少变换三次剂量。

e.在条件性位置偏爱实验中应使用平衡的实验设计，避免动物天然倾向性影响。

4、体外依赖性试验

（八）依赖性研究项目的选择

为了获得足够的药物依赖性信息，药物依赖性研究内容的选择需要参考药效学、一般药理学及其他毒理学试验结果，同时至少应进行躯体依赖性试验（自然戒断和催促戒断）和一项精神依赖性试验。有强烈精神活性并拟用于改变精神神经活动的药物，应有灵长类动物试验数据。

（九）依赖性研究的阶段性

1、对于可能存在依赖性的单一化合物：

体内神经药理学研究应该在Ⅰ期临床试验前完成。在早期非临床或临床研究中观察到的安全性信息可以为进一步非临床依赖性研究提供参考。更进一步的躯体依赖性和精神依赖性试验观察应在Ⅱ期临床试验开始前完成。必要时需进行体外试验和依赖性的机理探讨。

2、对于中药有效部位或中药复方制剂：

中药有效部位或中药复方制剂成份复杂，作用靶点多，体外试验结果参考意义有限。体内神经药理学研究结果对于判断是否具有依赖性有一定的意义，但其结果的评价往往有较大的难度和局限。体内依赖性试验应作为中药有效部位或中药复方制剂依赖性考察的主要方法。

对于需进行药物依赖性研究的中药有效部位或中药复方制剂，应在Ⅱ期临床开始前提供全面的体内依赖性试验的相关数据。

（十）结果分析与评价

在对所得到的非临床试验数据进行分析与评价时，一般应从以下几方面进行考虑：

1、统计学差异与生物学差异的问题。统计学差异可判断受试物对考察的试验结果是否存在影响，但由于样本数的限制，有时可能掩盖真正的生物学差异，故样本数应足够充分，同时，还应注意对每个样本试验结果进行分析。对于统计学上的差异，还应结合动物的正常反应加以分析。

2、阳性药的选择。尽可能选择结构相似和/或作用机理相似的合适阳性药。

3、对动物异常行为出现的时间、持续时间及作用强度的观察。

4、所选择的动物是否合适，模型是否可靠。

5、分析所选择指标的灵敏性、特异性和可靠性。

6、对具体试验结果进行评估及整体评估。

7、比较产生依赖性的剂量与有效剂量、中毒剂量的关系。

8、分析是否存在耐受性，及耐受与依赖的关系。

9、根据药物拟定的适应症、有效性，综合分析继续进行临床研究的可行性。

总之，在对药物潜在依赖性风险评估中，应充分利用所有的非临床研究数据，并结合药学、药理学和临床研究信息，进行科学客观的分析和综合评价，以判断是否具有潜在依赖性。

四、参考文献

药物依赖性试验，新药（西药）临床前研究指导原则汇编（药学、药理学、毒理学）。中华人民共和国卫生部药政局，1993:219-221

药物依赖性试验，徐叔云主编，药理实验方法学，第三版，人民卫生出版社。北京，2002：251-258

Guideline on the Non-ClinicalInvestigation of Dependence Potential of Medicinal Products. EMEA, 2006

五、附录

（一）躯体依赖性试验

1、小鼠跳跃试验（催促戒断试验）

(1)原理：短期内重复大剂量给药，然后注射阿片受体拮抗剂，如受试物属于阿片类药物，则动物发生跳跃反应，跳跃次数可反应依赖性程度。

(2)动物：健康小鼠。

(3)实验步骤：药物剂量常按递增法，有时也配合采用恒量法，给药总量可按镇痛ED50的倍数计算。连续给药数天（根据药物镇痛作用的强弱确定给药时间），末次药后2h（以吗啡为例）腹腔注射纳络酮，观察30min内的跳跃动物数及跳跃次数，还可观察1h内的小鼠体重减轻程度。

2、大鼠体重减轻试验（自然或催促戒断试验）

(1)原理：阿片类药物的戒断症状出现后，大鼠体重减轻，但非阿片类镇痛药和镇静催眠药则无明显作用。阿片类戒断后大鼠体重急剧下降，以戒断后24-48h最明显，是考察阿片类身体依赖性的较好指标。

(2)动物：健康大鼠。

(3)实验步骤：自然戒断试验每天早、晚相同时间测定大鼠体重，每次测重后按体重给药，每天2次，连续给药数周。剂量根据LD50和ED50及给药途径制定。末次给药后每隔一定时间测量体重1次，比较停药后不同时间的体重变化。（按体重给药，每天2-3次，连续给药4周。剂量根据LD50和ED50及给药途径制定。原则低剂量应高于药效学有效剂量，高剂量应尽可能高，但不能出现毒性反应。末次药后每天测量体重2-3次（与给药次数相同），计算平均值，比较停药前后不同时间的体重变化。催促戒断试验以剂量递增法给药，连续给药1周，末次药后2h注射拮抗剂，在2h内每隔30min测量体重1次，比较体重下降百分率。也可同时观察大鼠给药后行为变化和体温及自发活动的变化情况，并以第1次给药至反复给药1周内为重要。

(4)结果评价：如戒断后大鼠体重急剧下降，则反应受试药具有身体依赖性。

3、大鼠替代试验（替代试验、交叉躯体依赖性试验）

(1)原理：阿片类药物都有基本相同的药理作用，给动物阿片类药物并使之产生身体依赖性后停药，代之以受试药，观察动物是否发生戒断症状。

(2)动物：健康大鼠。

(3)实验步骤：掺食法连续给以吗啡使动物产生身体依赖性，5天后以生理盐水、吗啡或不同剂量受试药代替，每8h给药1次，连续6次。替代前（基础值）及替代后每隔4h测定体重1次，计算各组大鼠的体重变化，比较替代药物组和吗啡依赖组之间的差异。

(4)结果评价：按等效镇痛ED50的倍数计，比较达到同样替代程度的受试药的剂量和吗啡的剂量，可以确定受试药物的身体依赖性潜力的强弱程度。对体内代谢迅速、皮下给药不易形成依赖性的药物，用掺食法诱发依赖性可以获得较明确的结果。

4、大鼠攻击试验（自然或催促戒断试验）

(1)原理：大鼠对阿片类药物形成依赖性后停药或用拮抗剂催促，可发生戒断症状，易与同笼大鼠发生相互攻击（一般停药后72h最明显，24h时极不明显；具有间断性的特点，可连续几小时甚至几天）。

(2)动物：健康大鼠。

（3)实验步骤：按递增剂量给药，连续数天，如有依赖性，则停药后大鼠出现体重减轻、摇体、眼睑下垂及扭体等戒断症状；此时如将大鼠同居一笼，则出现嘶叫、对阵和相互攻击现象，甚至受伤致死。一般于停药后第3天进行试验（将动物同居一笼），观察1h，记录对阵时程和嘶叫，以及攻击和互咬次数。

(4)结果评价：本试验可反应吗啡成瘾后脑内多巴胺能神经系统的功能。停药后戒断症状是多巴胺功能亢进的表现，多巴胺受体激动剂可增强攻击反应。所以注意排除药物对多巴胺功能的干扰所产生的假阳性或假阴性。

5、戒断症状的记分评定（自然或催促戒断试验）

(1)原理：动物长期获得阿片类药物后，其中枢神经系统能产生一种适应状态，停药或注射拮抗剂后机体出现一系列生理干扰现象即戒断症状。对这些戒断症状的轻重程度进行综合评分即可判断药物的身体依赖性潜力。

(2)动物：常用大鼠和猴。其中阿片类药物在猴上的依赖性表现与人较接近，戒断症状比较明显且易于观察。

(3)实验步骤：按剂量递增法并配合恒量法给药，也可用拮抗剂纳络酮催促戒断。自然戒断或催促戒断后观察一系列戒断症状，根据戒断症状的严重程度和持续时间进行综合评分。

(4)结果评价：

戒断症状的综合评分目前尚无统一标准，可对戒断症状进行全面综合评分，也可对其中主要戒断症状进行综合评分。猴戒断症状可分为轻、中、重、极重4个等级，每一等级的评分可根据症状种类的多少和出现的频率定分，但不能大于级差分值。

依赖性潜力的大小可依据等效依赖性剂量来判断，即产生近似依赖状态的剂量来判定，也可按相同的等效镇痛ED50的倍数剂量来比较。

本方法同时也可进行替代试验。可在自然或催促戒断试验中观察。

附录（二）精神依赖性试验

1、自身给药试验

(1)原理：药物的精神依赖性可产生对该药的渴求，对觅药行为和用药行为具有强化效应。本试验模拟人的行为，通过压杆方式来获得药物，反映药物的强化效应，可信度较高且可进行定量比较。

(2)动物：常用大鼠和猴。

(3)实验步骤：

动物麻醉后无菌条件下行静脉插管并用马甲背心固定，连接弹簧保护套及转轴，弹簧套内硅胶管与插管相连，转轴使动物在笼内能自由活动，转轴另一端与恒速注射泵及储药系统相连。术后常规抗感染，恢复4-7天后进行踏板训练，使动物形成稳定的自身给药行为。试验过程中注意保持套管畅通。如药物具有强化效应，动物经过短期训练后产生稳定的自身给药行为，能自动踩压踏板接通注药装置将药物注入体内。

(4)结果评价：

通过观察是否形成自身给药行为来判断药物是否具有强化效应；由于动物个体差异较大，建议将每只动物自身给药前后踏板次数变化的百分率进行组间统计。

本试验中也可同时进行替代试验。

通过更换受试药的剂量，比较它们在等效ED50倍数剂量条件下的踏板次数或比较产生类似踏板模式的药物剂量，即可反映受试药的精神依赖性的强度。

本试验设计适用于静脉给药，实验中应注意药物稳定性和配药时间的关系。如受试药为口服给药，则不需进行手术，而仅将每次踏板的反应变为给一次口服制剂即可。

2、大鼠药物辨别试验

(1)原理：依赖性药物使人产生的情绪效应如欣快、满足感等，属于主观性效应。具有主观性效应的药物可以控制动物的行为反应，使之产生辨别行为效应。本试验可准确判断受试药是否属于阿片类药物，以及产生精神依赖性潜力大小。

(2)动物：常用大鼠。

(3)实验步骤：

利用辨别试验箱和训练程序训练动物正确压杆，然后通过辨别训练训练动物产生稳定准确地辨别吗啡和生理盐水的能力。最后进行替代试验，以不同剂量吗啡和受试药进行替代，观察压杆正确率与剂量之间的关系，做出剂量-效应曲线，求得药物辨别刺激的半数有效剂量（ED50，值越小精神依赖性潜力越大）。

(4)结果评价：

药物辨别刺激ED50值越小反映精神依赖性潜力越大；如替代药物不产生训练药物反应，则说明该药不属于吗啡类药物。本试验不适用于阿片类拮抗剂。由于药物辨别刺激并非完全基于药物滥用产生，因此在评价药物精神依赖性潜力方面不如自身给药试验可信，但在药物主观效应强度的定量比较方面有其优越性。由于动物训练周期较长（一般3-4个月），试验中要注意耐受性的产生。

3、条件位置偏爱试验

(1)原理：根据巴甫洛夫的条件反射学说，如果把奖赏刺激与某个特定的非奖赏性条件刺激如某特定环境反复练习之后，后者便可获得奖赏特性。反复几次将动物给药后放在一个特定的环境中，如药物具有奖赏效应，则特定环境就会具有了奖赏效应的特性，动物在不给药的情况下依然有对此特定环境的偏爱。

(2)动物：常用雄性大鼠或小鼠。

(3)实验步骤：

试验装置为黑、白两个互通的盒子，中间有可活动的隔板隔开。动物每天上午、下午（或隔天）分别给受试药和生理盐水各一次，给生理盐水后将动物放入一侧盒子，给药后动物放入另一侧盒子，每次在盒中停留30-40min，连续训练5天。第6天在固定时间不给药的情况下将动物放在黑、白盒之间的活动台上，同时用隔板将黑、白盒半隔开。以动物爬到盒底的瞬间开始计时，记录15min内动物分别在两盒内停留的时间。

(4)结果评价：

如果动物在一侧盒子内停留时间显著延长，则表明其对伴药盒产生位置偏爱，该受试药具有偏爱效应。以吗啡为阳性对照药，比较它们在等效ED50倍数剂量条件下的偏爱效应，或比较产生相似位置偏爱效应的药物剂量，即可反映该受试药的精神依赖性潜力的强度。

本试验的准确性取决于训练次数和每天训练的时间。训练次数越多，条件联系越牢固；时间过短则条件联系不牢固，时间过长则离散度增大。