生物仿制药：生产工艺不再是难题

毒手药王邓智先

在2012年之前，中国只有中信国健、百泰生物等药企有单克隆抗体（单抗）药物上市，在单抗药方面进入临床试验的项目数也在10个之内，短短两年多时间，国内进入临床试验的单抗药项目就接近40个。一方面，重磅单抗药物专利到期潮的来临给生物仿制药的发展带来了很好的机会，另一方面，单抗药物的制造技术开始在中国落地生根，以前看来难以克服的制造难题在外企供应商和国内药企的共同努力下正在被逐渐攻克。

    目前新药研发的成本正越来越高，失败率也居高不下，在这种情况下，越来越多的药企开始把目光投向了即将专利到期的药物的仿制。因为有500亿美金以上的单抗药物在未来3-5年内专利即将到期，单抗仿制药成为诸多药企追逐的对象。在中国，随着人们收入的提高以及老龄化的日益严重，对药品尤其是生物药的需求也越来越大，单抗仿制药若能研发成功，确实能拥有非常庞大的市场。对于第一个完成仿制的企业，往往能获得政府的优惠政策，在品牌形象方面也更有优势，而对于第二到第四个仿制成功的企业，可以从首仿药中借鉴经验，改良技术，降低研发成本，也拥有各自的优势。对于一个重磅的单抗药物，市场是能够容纳2-5家相关药企的存在的。

    中国的生物仿制药市场不是孤立存在的，不仅是中国药企，国外的跨国公司也对这块蛋糕虎视眈眈，本土药企和跨国药企将形成激烈的竞争。如果仿制目标选择不当，相关药企有可能在激烈竞争中血本无归。可以肯定的是，中国的老百姓将受益于这种竞争，在生物仿制药的冲击下，各种生物药的价格会出现不同程度的下降。

    生物药的仿制，不像化学药仿制那么简单，对于大多数生物药特别是单抗药物来说，由于分子量大、结构复杂，光靠对原研药进行有限的化学分析，想与原研药达到完全相同、实现可自由替换是很难的。如果说化学药的仿制像软件仿制一样容易的话，生物药的仿制则比较像汽车、大型通信设备或其他大型机械仪器的仿制，没那么容易。生物专利药的到期，并不意味着其他的制药厂商就能马上登上这个舞台，而只是提供了一个机会，敞开了一片已经存在的庞大市场，其他的制药厂商也可以参加相应的比赛了，但是与原研厂商并不在一条起跑线上。由于长达十几年的药物专利期的存在，生物仿制药企业在相关领域是缺乏经验的，与原研厂家差距巨大，从研发到市场都需要从头开始。

    如果生物药生产制造的技术完全掌握在原研药企业的手中，生物仿制药企业是几乎不可能赶上的。值得庆幸的是，还有生物制药技术、设备供应商的存在。现在世界上领先的设备供应商已经掌握了生物制药的完整解决方案，从上游的细胞培养到下游的蛋白纯化，技术都非常精通。而他们所充当的，似乎也不仅仅是设备供应商的角色，而是完整的生物制药技术方案的提供者，甚至”包教包会”。对于原研药企来讲，技术是要捂在自己手里的，但对于设备供应商来讲，技术是要用来交易，用来创造价值的。因为这些领先的设备供应商的出现，生物仿制药企业的竞争力得以大幅提高，生物药生产工艺方面的壁垒几乎被夷平。

    在访谈中，Jaschies博士和Galliher先生为我们介绍了GE公司在过去的十年是如何与西方生物医药企业密切合作以评估一次性生产工艺的。他们还和我们分享了一个案例，展示了GE的一次性生产工艺在生物制药中的应用。2014年2月份，ShireHGT公司宣布有一款用一次性生产工艺生产的药物VPRIV被美国FDA和欧洲EMA批准（较早）用于商业化，这是全球第一个使用一次性生产工艺量产的生物药，这款药物使用的一次性生物反应器设备是由GE公司提供的。GE与ShireHGT公司的合作持续了4-5年，ShireHGT公司想要扩张VPRIV药物的产能，由于一次性生产设备建设速度快、产出效率高，而且能耗较低，所以就使用了GE公司提供的2000升生物反应器。GE搭建了临时厂房对一次性设备进行测试，并对ShireHGT的相关团队提供了一次性生产方面的培训。ShireHGT和GE通力合作以改进一次性工艺的性能。在测试成功后，一次性生产工艺被移植到了ShireHGT公司的新厂房中。GE公司帮助ShireHGT完成了包括美国药典<88>ClassVI提取物-溶出物文档等多个方面的验证，也帮助ShireHGT准备了通过审批所需的诸多材料文件。在VPRIV设备获得许可后后，GE公司继续帮助ShireHGT解决技术问题，优化生产工艺。

    事实上，现在的生物制药企业不需要花太多精力在一般的生产工艺上，有设备供应商帮他们来做。生物制药企业研发的核心在于细胞株的选择，即如何研发出最佳的细胞株，从而生产出高药效的抗体。用来生产抗体的细胞作为生物活体，也是整个生物制药过程中需要花费最多精力去关注的部分。在药品的生产方面，制药企业也可以选择外包（CMO）。现在，除了药品CMO和药企自己生产，还出现了新的药品生产方式。Jaschies博士和Galliher先生为我们介绍了这种被称作”灵活工厂”的生产方式。在药品的研发及临床试验过程中，药品的生产由GE这样的设备供应商来做，最大程度的降低风险，间接的完成CMO企业的功能。等到药品获批上市之后，再把完整的生产工艺移植到药企中，使药企具备批量生产的能力。

    中国的生物仿制药企业正面临着前所未有的好机会。以往，药品市场的发展主要靠新技术的驱动，再加上专利严格保护使得中国企业无从下手。现在，很多的专利束缚将要过期，生物制药技术的共享也越来越成熟、开放，不同药企之间的技术差距也在慢慢缩小，中国企业在人工、纪律、吃苦耐劳等方面的优势就能逐渐发挥出来。在通信设备领域，华为、中兴已经成为世界级的企业。在互联网领域，腾讯、阿里巴巴也构建了属于自己的商业帝国。中国的生物制药企业，如果能抓住生物仿制药开发的机会，通过参考原研药的标准流程，不断完善生物药研发体系，虚心接受国外设备供应商的技术帮助，保证生物药生产的质量，降低生物药开发的成本，积累学术营销的相关经验，就有可能在进口替代上大展鸿图，并像印度药企一样进入国际规范市场，甚至成就世界顶级的制药企业。因为高科技这个东西，就是一层窗户纸，如果不去捅，或者严格的专利制度让人无法去捅，差距就有天壤之别，而一旦去做了，捅破了窗户纸，其实也没什么了不起的。

    采访详情：

    B=记者郭建福

    G=GunterJaschies

    P=ParrishGalliher

    B：我想先问Jagschies博士一个问题。谢谢您今天跟我们分享了很多关于生物仿制药的独到的见解。您对现在刚刚进入生物仿制药领域的一些中国企业有没有什么建议？有什么需要注意的地方？

    G：对于企业家来说，最重要的就是一份优秀的商业计划。尽管面临着技术、经济条件等诸多方面的挑战，但相信随着企业自身发展的不断完善，这些问题都会得到解决。在投资进入仿制药市场之前，企业家必须对市场进行充分了解。众多生物仿制药企业对于8-10种即将到期的大分子药物虎视眈眈，选择具有市场前景的仿制目标决定了生物仿制药企业的发展之路。


B：Jagschies博士，现在有很多原来专注于化学药领域的公司开始进入生物药领域，尤其是尝试去做生物仿制药，对于这种趋势，您是怎么看的？这种趋势会给生物药市场带来怎样的影响呢？

    G：首先，正如我的演讲中所提到的，这种趋势是必然的，越来越多的来自国内和国际企业的生物仿制药即将进入市场。中国生物仿制药市场不是孤立的，开放的国际化生物仿制药市场将使本土药企之间、本土药企和西方知名药企之间形成激烈的竞争。价格、产品、进入市场的策略都会成为竞争因素。随着企业竞争导致的优胜劣汰，客户群会进行大规模整合，企业之间兼并重组，最终医药企业数量上可能会有所减少，但企业规模会越来越大。当然，选对合适分子结构的仿制药企业将会富有竞争力。同时，通过药企之间的竞争，越来越多的中国老百姓能享受到生物仿制药的治疗。

    B：接下来我想问Galliher先生一个关于生物药一次性生产工艺的问题，请先让我谢谢Galliher先生的精彩报告。现在用来生产生物药的一次性生产设备开始被大量使用，在您看来，一次性生产设备与传统的不锈钢生产设备相比，具有哪些优势？

    P：很幸运的是，中国恰逢一次性生产设备技术高速发展的时机。在过去十年间，无论从研发思路还是工艺方面，一次性生产技术都日趋成熟。在当今中国大力发展医药产业的环境下，一次性生产设备提供了极具优势的技术平台。

    具体来说，一次性生产技术具有四个方面的优势。第一，一次性生产技术十分灵活，它能够生产不同类型和规模的产品来应对各种疾病、适应症以及多变的市场需求。第二，一次性技术的投资成本远远低于不锈钢设备的成本，它能够保持较高的市场化速度，在最短的时间内完成厂房建设、验证到批次更换等项目。第三，通过一次性生产技术，产品的品质与纯度得到了很好的保证，同时产能也得以提升。以一个批次的生物工艺为例，相较于不锈钢生产设备，一次性技术能提高15%左右的产能。通过一次性技术的应用，传统冗长上游工艺批次生产时间极大缩短，可以更加快速高效的和下游生产工艺完成紧密对接，进而实现整体工艺的高效生产。例如，传统不锈钢工艺年均生产批次通常10-12批次，然而一次性工艺优化整合后可以完成15-20个批次的年均生产能力。最后，也是最重要的一点，由于生产工艺的密闭条件，一次性生产设备能够避免交叉污染，从而降低污染风险。

    此外，一次性生产技术的灵活性决定了它能够与高速发展的中国市场相适应，对于刚刚进入生物医药市场的中国企业来说，无论从投资风险、运营成本、产品质量以及加快产品进入市场的速度等角度考虑，一次性生产技术都将是十分具有竞争力的选择。GE提供完整的上下游整合技术，对工艺进行优化，满足现代化的生产需求。

    B：您提到一次性技术能提高15%左右的产能，这个数字有什么根据吗？

    P：上游细胞培养需要14天，额外的拆卸时间需要2天，而一次性技术通过一系列封闭化的耗材，避免了不锈钢设备在每个批次运营后的拆卸、高温高压灭菌及重新安装、清洗验证等工作。一次性技术通过无菌连接将事先经过伽马射线灭菌的生物反应器的袋子、管路连接成整个生产工艺，不需要额外的2天拆卸时间，可以节省2/14的时间，大概是15%。另外，一次性生产设备亦可以减少每年的整体保养频率和时间，进而可以提供额外的生产能力。

    B：Galliher先生，今年2月份，ShireHGT公司宣布有一款用一次性生产工艺生产的药物VPRIV被美国FDA批准上市（更早被欧洲EMA批准），据我们了解，这款药物使用的一次性生产设备是由GE公司提供的。在这个生物药的研发及报批过程中，哪些环节是一次性生产技术的供应商–GE公司可以为客户提供较大帮助的？

    P：作为全球第一个大规模应用一次性生物反应器技术商业化生产的药物，VPRIV同时获得了EMA与FDA的批准，在生物制药生产技术的发展进程中具有里程碑式的意义。

    我们与ShireHGT的合作持续了4-5年，具体来讲分为6个阶段：

    （1）ShireHGT在寻求扩增VPRIV的商业化能力。传统的不锈钢设备被认为满足不了VPRIV产能提升2-5倍的商业计划，恰好2006年我们在生物制药市场推出了1，000升的一次性生物反应器，两者一拍即合，我们快速帮助ShireHGT从实验室较小的生产规模扩大到了1，000升的生产规模。

    （2）ShireHGT需要多个2000L规模的生物反应器用于VPRIV，因此我们与Shire共同协作改进定制的2000L一次性生产设备的设计并按照ShireHGT的要求改进系统。

    （3）ShireHGT在GE的临时厂房对”量身定做”的2000L系统和设备进行测试运行，在此过程中ShireHGT派来了很多员工接受如设备操作，撰写SOP、准备相关材料、试运行等各个方面的操作培训。

    （4）在测试成功后，我们帮助将在临时厂房搭建的生产线转移至ShireHGT的新厂房。

    （5）我们提供了”综合验证包”服务，包括美国药典<88>ClassVI提取物-溶出物验证报告，根据ShireHGT的要求提供了通过审批所需的诸多材料文件。

    （6）在ShireHGT的VPRIV设施获得商业许可后，我们不遗余力地在各个维度给予ShireHGT支持，帮助他们解决技术问题，优化工艺。

    B：您提到传统的不锈钢设备被认为满足不了VPRIV产能提升2-5倍的需求，所以Shire转向了一次性生产工艺，关于其中的原因，您能具体介绍下吗？

    P：ShireHGT报告称一次性生产工艺满足其对产品治疗和数量的需求。商业设施项目从破土动工到新工厂向FDA提交生物制品许可申请（BLA）仅用时3年时间。而且一次性设备帮助ShireHGT符合美国低能耗的标准，相对于不锈钢传统厂房，一次性工艺在节省水电上都具有很大优势。此外，相对于传统不锈钢工艺，一次性生产设备能够帮助Shire节省5000万美金的综合成本。

    B：您觉得GE公司能为中国的生物仿制药企业药品的研发和审评提供怎样的帮助？

    P：GE在生物工艺领域积累了丰富的经验，我们认为以下三个方面的服务对于帮助中国企业进行产业化提升非常重要，即工艺、技术和支持。首先，从工艺方面来讲，下游纯化是GE的专长。另外，我们还会设身处地从终端客户的应用角度考虑，譬如在上游，来自生命科学领域顶尖的专家会充分了解客户的需求，在保证药物安全性与有效性的基础上，给予他们最优化的工艺方案，从而使工业化生产表达量达到最大。其次，从技术方面来讲，我们上游的2，000升生物反应器及下游的层析设备等始终遥遥领先于竞争对手。


在与全球优秀的药企合作中，与客户的探讨交流使我们总结了很多实践经验，对于正在发展的中国生物制药企业来说，我们能够从多个角度给予企业方向性指导，帮助企业构建完善的技术平台。最后，从支持角度来讲，无论是一次性技术、传统层析技术还是不锈钢工艺，我们都能提供很好的支持，这是至关重要的。综上所述，我们相信GE提供的服务能够为中国生物制药市场的发展做出贡献。

    B：再来问Jagschies博士，在单克隆抗体药物的大规模生产中，有没有什么瓶颈？或者说，其中哪一步是最困难、最重要的？

    G：正如一千个读者心中就有一千个哈姆雷特，不同领域的科学家都有各自的观点。比如上游的工艺关键在于根据最终的大分子药物的需求，如何使细胞在活性很强的状态下提高最大表达量；下游工艺的关键在于如何在保证药物安全性、有效性以及纯度的条件下，从一系列复杂的工艺过程中提取分离出所需的大分子药物。

    我个人认为，每一个步骤都有不同的影响因素，不是具体的某一步骤决定了工艺的成功，而是每个步骤之间的贯穿整合以及优化决定了生产工艺的优劣。生物工艺的每个步骤都会有20个甚至更多的标准，每个步骤的标准组成了整个生产工艺体系的质量标准，如果仅仅强调单一步骤的标准，最终很难大规模收获高质量、高纯度、高表达的单克隆抗体。另外，在生产的过程中，相关人员的操作也会引入污染等不确定因素，如何控制管理每个步骤的影响因素也显得尤为重要。综上所述，整个生物工艺系统的整合、优化是单克隆抗体生产的”生命线”。

    B：Jagschies博士，在过去的十几年中，以Humira、Enbrel为代表的单克隆抗体药物给制药领域带来了巨大的变化。现在，一些其他的生物疗法开始迅速发展，比如细胞治疗和基因治疗，那么，在接下来的若干年中，单克隆抗体药物的治疗将会扮演怎样的角色？单克隆抗体药物的市场能否继续保持高速增长？

    G：纵观单克隆抗体研发的历史，虽然也曾遇到一些失败，但单克隆药物的疗效经受住了考验。当然，细胞治疗和基因治疗等治疗技术的临床应用也会很广泛，也有一些相应的药物处于即将上市阶段，但以我个人理解，目前全球化临床阶段生物治疗药物还是以单克隆抗体为主，现有的单抗药物的生产工艺还有很大的发展空间，因此单克隆抗体在很长时间内仍然会占据生物药物的主导地位。同时，围绕单克隆抗体有一系列修饰化的药物，例如单克隆抗体的新型药物ADC（就是将有免疫特性的单克隆抗体结合一个生化毒物，使其在进入人体后直接与肿瘤发生免疫反应，并引导毒物杀死肿瘤）使治疗疑杂病症更有方向性。这方面已经有两个药物获得了审批。根据未来多样化的市场趋势，单克隆抗体以及细胞治疗其他领域，药物会越来越多样化，我们相信，更加灵活的生产工艺，比如一次性生产技术，能够通过提供更方便的生产设施等，引领生物制药领域新革命。

    B：我们生物谷做过一个统计，目前世界上销售额最大的6种单克隆抗体药物中，几乎每一种在中国都有3家以上的企业在仿制并已经进入临床试验阶段，其中Humira的仿制企业甚至达到了10家。您二位怎么看待这种一拥而上的情况？后来上市的仿制药会不会面临市场饱和的情况，而导致大量投入却无利可图？

    G和P：竞争可以推动技术发展，我们欢迎竞争。随着人民生活水平的提高，及中国目前面临的老龄化现象，可以说中国药品市场拥有巨大潜力，很难达到饱和。相比原创药研发的5%的成功率，仿制药成功率却可以达到50%。尽管如此，并不能保证所有仿制药在研发之路上都可以走到最后。举个例子，目前虽有10家企业参与仿制Humira，但由于种种原因，最后成功进入市场并存活下来的可能仅有5家。这五家企业中，第一个进入市场的仿制药企业用有巨大优势，比如在美国，FDA会对第一个进入市场的仿制药施行优惠政策，除此之外，从市场接受度和品牌形象建立等方面来说第一家也拥有较大优势。第二个进入市场的企业也较容易存活下来，它甚至可以学习借鉴第一个，改善技术，降低研发成本。

    B：刚刚我们聊了一次性生产设备供应商对生物仿制药企业的帮助，那么，在生物仿制药研发报批过程中，生物仿制药企业，生产设备的供应商及CMO企业这三者之间是怎样分工协作的？

    G和P：传统意义上，药物研发企业一般面临两个选择：第一，自己投资、建厂，同时也面临着诸多风险；第二，寻求代工企业，即CMO参与研发。CMO不能保证整个工艺都没问题。在这种情况下，GE独树一帜地推出第三种模式：灵活工厂。通过灵活工厂整合企业整个产品线，从而达到帮助客户规避风险的目标。在美国我们有自己的类似于CMO这样的工艺优化的服务，帮助客户实现临床前、临床一期、二期的工艺开发、验证、优化及临床一二期的报批，如果客户最终获得审批的话我们可以无缝的帮助他们实现工艺的放大。客户通过我们在临床工艺优化过程中摸索出的经验，12个月内完成放大工艺的构建。

    需要重点强调的是，基于GE非常独立的运营模型，我们的目的不是成为一个制药企业，也不是成为一个CMO企业，只是想帮助客户顺畅的实现药物研发到工艺放大，再到最后的工艺化生产、临床的批复，实现最大化的规避风险。另外，GE和很多CMO公司都有合作，尤其在一次性生产工艺领域。

eelannaoj

生物药生产工艺方面的壁垒几乎被夷平?!不至于吧
GE是财大气粗的，看来我们要好好研究下保密协议了，还不能怕麻烦总要委外验证。。。

yongyong208

biosimilar工艺不再是难题，有点牵强。国内有几家能做到与原研药基本一致的？

leehwadong

国外由于人员流动快，工艺是公开的，企业靠专利保护。工艺不是问题是指技术层面，但是工艺研发（达到经济规模）和注册还是有难度的，三期临床就够企业忙活几年。