【小扒】PCSK9 （安进PK赛诺菲，安进占先半步）

仲夏秋夜云

昨天我发了一个安进的官网消息，他们的PCSK9药物在欧盟申请上市了，引起一些坛友的关注。
【安进】向欧盟递交 Evolocumab 上市申请
https://www.ouryao.com/forum.php?mod=viewthread&tid=249406&fromuid=38958
之前也爆出了FDA对PCSK9药物担忧，理由是临床表现出可能引发认知障碍。也就是说，高血脂可能抑制了，但会诱发老年痴呆。
FDA严查PCSK9抑制剂安全性 制药巨头恐将纷纷受挫
https://www.ouryao.com/forum.php?mod=viewthread&tid=221921&fromuid=38958
恩……
至于外媒的反应……

It's megablockbuster halfsies for Sanofi, Amgen in next new cholesterol market
September 3, 2014 | By Tracy Staton
When is cholesterol fighting a game of six of one, half dozen of the other? Could be when the contest is between Amgen ($AMGN) and its PCSK9 inhibitor evolocumab, and Sanofi ($SNY) and Regeneron's ($REGN) rival alirocumab. Despite some dramatic new data from the latter team--and a first-up filing with the FDA by Amgen--analysts figure on a dead heat once the drugs hit the market.
In fact, based on the results of a physician survey and their own number-crunching, Leerink Partners analysts figure that evolocumab and alirocumab will split the PCSK9 market even-steven. Both could achieve peak sales of $4.3 billion, base case, and up to $6.8 billion in the rosiest scenario, the analysts predict.
What happens if and when Pfizer ($PFE) and Eli Lilly ($LLY) roll out their PCSK9 meds? Not a lot, the analysts say; the first two to market will each keep a 40% share, under their analysis.

现在进入正题：

PCSK9是一种蛋白（前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶Kexin-9型），可降低肝脏从血液中清除LDL-C的能力。升高的LDL-C水平，是公认的心血管疾病的主要危险因素。HoFH是一种罕见严重遗传性疾病，在早期便能导致高水平的LDL-C，该病发病率约为百万分之一。

目前，辉瑞、Regeneron和赛诺菲正和安进在PCSK9抑制剂项目上展开激烈竞争。


安进（Amgen）

商品名： Evolocumab （AMG145)

适应症：心血管 粥样动脉硬化

目前进度：2014年3月17日，III期TESLA研究完成。2014-09-02向欧盟提出上市申请。

数据显示： Evolocumab（即安进公司的AMG 145）在56名健康志愿者和57例接受他汀治疗患者进行了试验。健康志愿者单次给药后，与安慰剂相比，LDL-C水平下降了60%（P <0.0001）。在他汀治疗患者中，与安慰剂相比，多种剂量联合使LDL-C水平下降了81%（P <0.001），治疗结束后最终下降幅度为75%（P <0.001）。同样，与安慰剂相比，Evolocumab可使健康志愿者和他汀治疗患者的的apoB分别降低55%（(P <0.0001）和59%（(P <0.001）。

该试验还发现，从基线期到最后一次剂量间隔（6周），evolocumab可使脂蛋白a明显降低27-50%。LDL-C水平的降低与游离PCSK9的下降相关，这种下降在研究队列中均表现出快速且持久的特点。LDL-C降低的幅度和持续时间与接受他汀的剂量无明显关系。

其它PCSK9单克隆抗体的I期试验也已经完成，如辉瑞公司的bococizumab（asRN316/PF&#8209;04950615）和礼来公司的LY3015014，但试验的完整报告并未发表在同行评审杂志上。

在LAPLACE–TIMI研究中，研究者评估了evolocumab的有效性和安全性，剂量分别为70 mg、105 mg或140 mg（每两周给药）；或 280 mg、350 mg或420 mg（每4周给药），研究对象为631名接受稳定剂量他汀（或包含依择麦布）治疗的患者。第12周，与安慰剂相比，每两周给药的evolocumab产生明显的剂量依赖效应，LDL-C降低了42-66%，每4周给药evolocumab组的LDL-C则降低了42-50%。

LDL-C的下降多发生在给药间隔期，而不是给药结束时，2周给药组与4周给药的LDL-C在第1周就分别降低了85%和70%。apoB的下降范围与LDL-C相似。Evolocumab还可明显降低甘油三酯水平，其不良反应与安慰剂无明显区别。

在MENDEL研究中，研究者比较了406名未接受同期降脂治疗的高胆固醇血症患者使用evolocumab与依择麦布或安慰剂的区别。与安慰剂相比，Evolocumab的降LDL-C效应与LAPLACE–TIMI试验的幅度相似，最小二乘下降为37-53%。该试验显示，evolocumab在降低LDL-C方面明显优于依择麦布，两者相差达25-37%。同时，与安慰剂相比，evolocumab可明显降低脂蛋白a水平达11-29%，但对甘油三酯则无明显作用。

在RUTHERFORD研究中，研究者对167名接受降脂治疗（他汀+依择麦布或他汀）但LDL-C未达标的杂合子家族性高胆固醇血症患者进行了evolocumab的效果评估。在第12周， 350 mg或420 mg的 evolocumab（每4周给药）分别使70%和89%患者的LDL-C<100 mg/dl；44%和65%患者的LDL-C<70 mg/dl。

GAUSS研究评估了evolocumab的有效性和耐受性，研究者对160名他汀不耐受患者进行了研究，患者接受的药物分别为evolocumab 280 mg、350 mg或420 mg（每4周给药）；evolocumab 420 mg联合依择麦布10 mg；单独依择麦布10mg。患者最常见的不良反应为肌痛，他们分别是7名（7.4%）接受单纯evolocumab、6名（20%）接受evolocumab联合依择麦布与1名（3.1%）接受依择麦布和安慰剂治疗的患者。

Evolocumab降LDL-C效果与其它3项试验相似，降幅为41-51%。LDL-C降幅最大的为接受evolocumab 420 mg联合依择麦布10 mg治疗组。在对evolocumab的4项研究中，该药在单独治疗或联合治疗中可安全有效地降低LDL&#8209;C、apoB和脂蛋白a。此外，一项小型的Ib期研究（n=33）发现，evolocumab还可降低小LDL粒子数，增加平均LDL的粒子体积。

辉瑞

商品名： bococizumab （RN-316）

适应症：心血管 粥样动脉硬化

目前进度：III期临床

多项II期试验均对Bococizumab进行了评估。部分研究已完成，但全部结果仍未发表。在其中的一项研究中，135名已接受大剂量他汀治疗但LDL-C平均基线水平为123 mg/dl的患者随机分配至4种静脉给药剂量的bococizumab组或安慰剂组。

LDL-C的最大降幅为3 mg/kg组和6 mg/kg组，分别为46%与56%；在所有接受3次给药的这两组患者中，患者的基线LDL-C均增高，其降幅达75%。小部分（5%）患者产生了抗药性抗体，但药物有效性并未受到明显影响。其它一些实验也发现，bococizumab在第12周可明显降低LDL-C达53mg/dl。

赛诺菲（合作伙伴：再生元）

商品名： Alirocumab

适应症：心血管 粥样动脉硬化

目前进度：III期TESLA研究完成

结果显示：Alirocumab和Zetia分别使LDL-C降低了47.2%和15.6%（P<0.0001），而不良反应的发生率分别为69.2%和78.4%。常见的不良反应是多种感染（42.3%：39.2%），包括上呼吸道感染、流感等。两组肌肉相关的副作用发生几率相似，分别为3.8%和3.9%。

Alirocumab的研究剂量为50 mg、100 mg或150 mg 每两周给药；200 mg或300mg每4周给药。此药的测试为额外加用阿托伐他汀治疗（10mg或20ng或40mg，每日一次）高胆固醇血症患者或LDL-C大于100mg/dl的患者。第12周，两周给药组的LDL-C下降幅度为40-72%，表现出剂量依赖关系；200 mg或300mg每4周给药组LDL-C的下降幅度分别为43%和48%。LDL-C的下降与阿托伐他汀的剂量无明显关系。

Alirocumab对HDL-C和甘油三酯的影响较小且不稳定，但优于安慰剂。在此项试验中，89-100%接受alirocumab治疗患者的LDL-C达到小于100mg/dl的目标。该药耐受性良好，未见明显增加不良反应的报告。

Alirocumab的另一个研究对象则为高胆固醇血症患者和正在接受阿托伐他汀10mg治疗且LDL&#8209;C>100 mg/dl的患者。这些患者随机分配至以下组中：单纯阿托伐他汀80mg；阿托伐他汀80mg联合alirocumab 150mg（每2周给药）；阿托伐他汀10mg联合alirocumab 150mg（每2周给药）；

研究发现，阿托伐他汀80mg联合alirocumab 150mg（每2周给药）组的LDL-C降幅最大，随后则为阿托伐他汀10mg联合alirocumab 150mg（每2周给药）组，单纯阿托伐他汀80mg组患者的LDL-C降幅大于其它组。联合用药组的脂蛋白a和apoB明显下降。所有接受alirocumab治疗的两组患者均达到LDL-C<100 mg/dl的目标值，而接受阿托伐他汀联合安慰剂的患者只有52%。两组接受alirocumab治疗患者的降脂作用无明显区别。

在alirocumab的第三项研究中，研究对象为77名接受稳定降脂治疗（他汀+依择麦布或他汀）且LDL-C达标的杂合子家族性高胆固醇血症患者，到第12周，给予alirocumab使LDL-C浓度最小二乘平均下降29-68%。apoB的下降与LDL-C一致。与安慰剂相比，基线期至第12周脂蛋白a的平均百分比无明显变化趋势。

该试验中，80%接受alirocumab治疗的患者达到LDL-C <70 mg/dl的目标值。在随后的1年期开放标签扩展试验中， 加用alirocumab 150mg（每两周给药）至先前的57名家族性高胆固醇血症患者后，LDL-C下降了57-66%。患者的耐受性良好，依从性大于90%。1年随访显示，肌酶或肝酶水平未见明显升高，最常见的不良反应为注射部位的反应。

不良反应

2014-03-23 美国食品与药物管理局(FDA) 要求研发降脂药物alirocumab的合作伙伴——赛诺菲和再生元(Regeneron)制药公司监测应用alirocumab患者可能的神经认知不良事件。两家公司均表示，他们并不知悉应用alirocumab与不良神经认知预后有关。

大新药创制科技重大专项2015年公开择优课题第二轮清单

化药：

中国科学院上海药物研究所：针对降血脂新靶点PCSK9的强效天然小分子抑制剂构效关系及作用机理研究

成都爱群科技有限公司：可调节PCSK9的小分子代谢综合征治疗候选药物PCZ207的研究开发

西威埃医药技术（上海）有限公司：1.1类降血脂新药CVI-LM001（口服小分子PCSK9抑制剂）临床研究

生物制品：

上海君实生物医药科技有限公司：全新治疗用重组人源化抗PCSK9单克隆抗体的临床前和临床Ⅰ期研究

上海复旦张江生物医药股份有限公司：新型糖基化工程的长效PCSK9单克隆抗体开发