通过国际药品GMP认证的药品生产企业调研情况 分析

凯博思

    随着我国药品生产企业的迅速发展以及药品生产监管水平的不断提高，国产药品质量在国际上的认可度不断提升，药品出口稳步增长，接受国际药品GMP认证的药品生产企业也越来越多。为掌握药品生产企业在国际认证中存在的问题与困难，并积极借鉴国外药品GMP认证检查经验，为下一步我国药品检查政策的制定、药品检查体系建设提供依据，国家食品药品监督管理总局食品药品审核查验中心组织广东、北京等17家省级药品认证检查机构，于2012年5月至10月，采用组织辖区内药品生产企业填写调查表、选取部分制药企业实地调研等方式，对通过国际药品GMP认证的药品生产企业进行了全面调研。

1、国际药品GMP认证企业概况

    参与调研的17个省（市）共有137家药品生产企业通过了国际药品GMP认证，其中河北、山东、天津、广东、上海、重庆均有10家以上的企业通过国际认证。17省（市）通过国际认证的药品生产企业数量见图1。

    国际药品GMP主要有北美标准、欧盟标准、世界卫生组织标准等，其他国家和地区有的基本采用这些标准，有的则依据这些标准形成了自己的标准[]。参与调研的137家药品生产企业共计通过了美国、欧盟等发达国家或组织的280家次的药品GMP认证，其中通过欧盟认证的有78家次，占认证总数的28%；通过美国认证有64家次，占认证总数的23%；通过WHO认证的有10家次，占总数的3%；另有128家次分别通过墨西哥、巴西、沙特，日本等国家或组织的药品GMP认证。

    通过认证的企业中，有22家企业类型为中外合资、16家为国外独资、11家为台港澳与境内合资、6家为国有企业，其余为民营企业。企业职工人数最少的为42人，最多的为8183人，通过认证的企业中62.1%的企业人数超过300人，为大型药品生产企业。通过国际认证的企业效益差距较大，有的企业2011年利润达5954.24万元，而有的企业多年来一直处于亏损状态。产品出口状况差距也较大，有的企业2011年出口创汇达35416.57万元，有的连续多年没有产品出口。全国共有普伐他汀钠等338个原料药、甲巯咪唑片等512个制剂品种出口到美国、加拿大、欧盟等发达国家或组织。所有通过国际认证的企业2011年工业总产值达1053.1亿元（上述药品出口数据均指通过认证后的出口数据）。

    在国际认证过程中，多家企业委托过国际药品GMP认证咨询公司。咨询公司对国际药品认证的法规和程序比较熟悉，在指导企业准备认证申报资料、促进与国际认证机构的交流等方面起到积极作用；但普遍存在收费较高，个别咨询公司对委托咨询的企业生产情况不熟悉，工作不及时，咨询公司水平参次不齐等问题。有个别企业提出认证工作容易受到咨询公司的控制。

    被调研的137家企业中有39家通过了国内《药品生产质量管理规范》（2010年修订)(以下简称新修订药品GMP)认证，其余98家企业尚未申请新修订药品GMP认证，但是均已制定了相应的认证计划。

2、国际药品GMP认证中的缺陷分析

    通过对本次调研137家企业的280次国际认证检查结果分析，共发现缺陷2437项，其中主要缺陷316项，一般缺陷2121项。“质量控制与保证”缺陷625项，占缺陷总数的26%；“生产管理”缺陷409项，占缺陷总数的17%；“文件管理”缺陷296项，占缺陷总数的12%；“厂房与设施”缺陷250项，占缺陷总数的10.6%，“物料与产品”缺陷234项，占缺陷总数的9.6%。对本次调研结果分析发现，国内企业在国际认证中存在以下特点。

2.1较国内认证存在“一多、一少”现象

    本次调研的137家企业，整体来说在国内都属于质量管理水平较好的企业，在国内98版药品GMP认证检查中缺陷数目接近，基本都在8项左右。对比他们在国际认证检查的缺陷情况，发现存在数目不平均的现象：有的企业缺陷数目较多，个别企业缺陷数目甚至是国内认证的3倍之多；部分较好的企业在认证中缺陷项目特别少，甚至是没有缺陷。国内的认证检查中极少有企业零缺陷通过认证，同时通过认证的企业缺陷数目往往比较接近，反映不出企业之间的实际差距。

    企业在国内认证检查中缺陷数目较少且较为接近，主要有以下几方面原因：一是我国部分检查员与其它国家或组织的检查员相比，在认证检查中还存在基于条款进行检查的倾向，未能发现企业实际存在的问题，导致企业认证检查中缺陷数目较少；二是部分检查员在现场检查中更愿意口头反馈缺陷，对企业缺陷说的多、写的少；三是部分检查员倾向于对检查缺陷数目进行控制，对于最终结论为通过的企业，适当减少缺陷项目，以“确保”认证检查机构能维持现场结论；四是个别检查员对于部分较好的企业更愿意努力发现缺陷，以避免因缺陷过少而有检查能力不足或者为企业担保之嫌，从而使部分生产质量管理水平较好的企业缺陷数目与较差企业接近，但其中一些缺陷可能并无实际意义或者超过现阶段药品GMP标准。

2.2外资企业在国际认证中的表现优于其它类型企业

    通过对国际认证中企业通过率、缺陷数目、缺陷严重程度的分析，表明外资企业（包括中外合资和国外独资）在国际认证中整体情况优于其它企业。外资企业在国际认证中的优势主要体现在以下几个方面：

2.2.1基础较好

   首先，大多数外资制药企业技术基础较好，企业硬件、软件都积极参照或者完全按照国际药品GMP标准或者相关行业标准设置；而国有、民营制药企业等在厂房设计、设备选型、质量管理等方

面主要还是参考我国98版药品GMP，而98版药品GMP较国际上美国、欧盟、WHO等发达国家或组织的药品GMP还存在一定差距，因此在国际认证中必然不如外资企业具有优势。

   除了技术基础之外，语言基础也是外资企业一个很大的优势，很多外资企业文件系统都包含了中、英文版，大多数员工都能很好的使用外语，在现场检查过程中，能够与检查员充分交流；对国内企业来说，很多文件都只有中文版或者有翻译得不够专业的英文版。另外，由于语言障碍，与检查员交流方面也存在一定困难。

2.2.2外资集团优势

   很多在国内设厂的外资企业投资方都是国际知名的制药集团。一方面，这些制药集团在日常管理中能给予企业很好的指导，如大多数外资企业的车间设计、设备选型、验证、文件系统等都是在总部指导下完成的，这些集团的生产质量管理很多都处于国际先进水平，能够为其子公司奠定良好的基础；另一方面，在认证申请、准备过程中，外资集团对国外认证的流程比较熟悉，能给子公司很好的支持，有的企业甚至完全由总部负责。相反，很多内资企业对于国外认证的申请、准备等不了解，有的完全采用摸着石头过河的方式，独立进行，有的聘用咨询公司，但是都存在很多问题。

3、国内外药品GMP认证检查工作对比分析

    参与调研的企业普遍认为我国新修订的药品GMP与FDA、欧盟等国家或组织的药品GMP要求基本一致，但在具体检查工作中，国内认证在检查关注点、检查方法、检查深人程度上与国际认证仍存在一定差距。主要体现在以下几个方面：

3.1检查关注点

    不同国家或组织的认证检查关注点不完全一致，但总体而言，国际认证更注重企业体系管理的完整性，注重从系统的、整体的角度去审查企业，关注体系整体是否有效运转；国内认证过程中多注重具体条款的执行情况。国际认证检查更注重原则性与灵活性相结合，在检查过程中始终贯穿着质量风险管理的理念，根据风险程度调配检查资源，鼓励创新，能根据企业的验证数据、支持性材料评估企业的做法是否合适；而中国的药品GMP认证检查个别检查员过于死板依赖条款，通过生搬硬套条款来发现问题。

    国际药品GMP认证检查中，检查员对软件和人员的要求较高，对产品质量回顾、偏差、变更、投诉、CAPA的程序和实施更加关注，特别关注导致失败的原因以及处理程序，方式、方法等；而国内药品GMP认证检查对硬件要求较多。

    此外，欧盟药品GMP检查比较注重风险管理，注重防患于未然；FDA的检查对计算机系统的常规控制与记录方面要求较为严格，同时也更为关注行为的真实性及数据的可追溯性。

3.2检查的深人程度

    对与药品质量相关的关键环节，国际认证检查往往更为深人与细致，通过具体问题以点带面进行检查。如通过客户投诉深人调查投诉的问题、投诉批次处理、投诉批次产品生产检查过程中的偏差和异常，如何纠正预防等。在一些具体事项上要求也更为深人细致，如：国际认证对实验室仪器的校正不仅关注其官方校正证书，同时关注校正的内容，内部校正实施情况、仪器供应商实施的校正，对设备管理要求更加细化，注重设备日常管理及预防维修；对对照品、标准品、试剂等管理要求更为严格。而国内认证则偏重于缺陷事实的发现和列举，较少以系统的眼光分析缺陷产生的根本原因。在具体事项方面，如果企业能提供法定机构校验合格的证明，检查员一般不再去细查校正的内容，对实验用试剂较少关注。

3.3检查组织

    在认证程序和沟通方面，国际认证的计划性较强。检查组在检查前有充分的时间研究企业的申报资料，制定检查计划，检查组有时会提前半年通知企业，并与企业进行适当沟通，调整检查计划，检查中的每一天都会开检查前的计划通知会和结束时的总结会。检查后，企业会将整改情况发送给检查组，检查组根据现场检查情况与企业整改情况，确定最终检查结论。而国内认证，大部分省检查组不参与检查计划制定与缺陷整改情况确认。此外，大部分检查员都是在临近检查前才能获得检查方案，没有充分的时间进行检查前的准备。

    调研中，各企业对我国新修订药品GMP引人风险管理、质量体系管理等理念表示认可，认为这些理念的引人，表明我国药品GMP已经逐步与国际先进药品GMP标准接轨。

4、未来工作建议

    通过国际认证的药品生产企业认为，进行国际认证不仅能够拓宽产品销售市场，给企业带来经济利益；同时也能促进企业对国际技术标准进行学习和理解，持续完善自身的药品GMP管理，提升企业文化。但是，企业在国际认证中，也存在很多实际困难。在调研中，很多企业建议我国药品监管部门对企业进行国际认证提供必要的技术和政策支持。根据企业的建议并结合其他调研信息，对未来我国药品GMP认证检查工作提出以下建议：

(1)        提高我国药品GMP检查员的认证检查能力，通过药品GMP检查员对企业的现场检查来不断促进企业生产质量管理水平的提高，以达到国际发达国家药品GMP要求。由于我国新修订药品GMP基本达到国际水平，应立足于强化检查员对新修订药品GMP的掌握，特别是加强产品质量回顾、偏差、变更、投诉、CAPA等方面的培训。在此基础之上，适当增加对FDA、欧盟GMP或者相关标准的培训,例如ISO9001、ICHQ8、Q9、Q10等。此外，应为检查员提供国际交流平台，例如担任国际认证检查观察员等。

(2)        探索认证检查改革程序，使检查组参与企业申报资料的技术审查，以便在检查前有机会充分掌握企业生产质量管理情况，并亲自参与或者负责制定检查计划，同时让检查组积极参与整改情况的复核工作。

(3)        加强对药品质量相关支持系统的建设和管理，以符合国际规范的要求。如加强仪器设备委托校验的管理，保证仪器设备校验的真实、准确；加强国内对照品、标准品等基准物质的管理，保证检验的准确性；加强对检验用试剂的管理，检验用试剂也应制定有效期等。

(4)        为企业提供国际认证相关培训和交流机会，组织企业更多的接触国际认证先进理念，特别是ICHQ8、Q9、Q10等指南。

(5)        及时组织人员翻译国际药品GMP认证检查相关法律法规或者相关技术指南等，为企业在国际药品GMP认证过程中提供指导。

(6)        对通过国际认证的企业给予政策支持，加大通过国际认证企业的鼓励力度，制订适当的奖励措施，比如在药品招标和定价中给予政策倾斜等。

(7)        从国家层面提高药品监管水平，努力与国际接轨，积极申请加人药品检查协定/药品检查合作计划组织（PIC/S),实现国际互认。

5、结语

    近年来，我国药品生产质量管理水平取得长足的进步。首先，在法规体系上，我国新修订的药品GMP吸收了欧盟、FDA、WHO等发达国家和组织的先进经验，结合我国的国情，强化质量风险管理和药品生产全过程质量控制，细化软件要求，更具科学性和指导性，与国际主要的药品GMP要求一致。其次，在企业生产质量管理水平上也取得了明显的进步，有一大批企业先后通过了欧盟、FDA等国家和组织的认证，除原料药外，一些高风险制剂品种也通过了国际认证，逐步走向国际市场；部分国家和地区逐步认可我国的药品生产质量管理，减少对我国企业的现场检查。此外，在药品GMP认证检查与国际检查的观察中，我们也锻炼了一支日渐成熟的检查员队伍，在检查中逐步体现风险管理导向。

    在我国药品生产质量管理水平逐步向国际先进水平靠拢的同时，我国的药品出口也逐步地从原料药出口向制剂出口转变。据2011年上半年海关进出口数据统计我国西药制剂出口额9.45亿美元，同比增长30.7%,由此可见我国药品出口呈增长趋势。药品出口将为我国药品生产企业带来经济利益和新的市场机会，同时促进我国药品生产企业生产质量管理水平的提高。药监部门应把握机遇，积极作为，提高我国药品生产质量管理的整体水平，促进我国药品检查国际互认，为我国制药企业走向国际化创造良好环境。

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syhorchid

谢谢分享

清风化雨

谢谢分享!!

xiaoshulin10

不错，谢谢

北重楼

感谢分享！

陆地蛟龙

这里面包括原料药吗？

小兵

谢谢分享

qa8823599

非常经典的分析，谢谢

精业济群

陆地蛟龙 发表于 2015-6-17 08:52
这里面包括原料药吗？

大部分都是原料药企业

精业济群

帖子很好，支持一下

protein_boy

不错的分享，谢谢！

zdd

很好！支持。。