原料药中间体至中间体的清洁限度

scino

请问下各位大神，APIC上对可接受标准进行了分级，分为0,1,2级，我知道0级只要目视清洁就可以了。2级就需要各种毒理学数据计算，但是好像没有提到1级应该怎么设置，请问下各位对1级的清洁限度应该怎么设置，可以基于什么计算公式？

windy

建议参考APIC section 4.2.4参考进行设定

唐晓宇

不是很懂，不过个人理解可能是PH、电导、TOC一类吧

scino

windy 发表于 2015-6-17 11:34
建议参考APIC section 4.2.4参考进行设定

定一个通用限度，定10ppm显然不合适，定100ppm，还是300ppm？还是根据ICHQ3，单个杂质0.1%，然后取个0.7的系数。

windy

scino 发表于 2015-6-17 11:48
定一个通用限度，定10ppm显然不合适，定100ppm，还是300ppm？还是根据ICHQ3，单个杂质0.1%，然后取个0.7的 ...

对于原料药来说，100ppm是可以接受的。

scino

windy 发表于 2015-6-17 12:43
对于原料药来说，100ppm是可以接受的。

算出来的100 ppm也还是太小了。还是根据ICHQ3，单个杂质0.1%，然后取个0.7的系数（这个有文献支持吗）

beiwei5du

windy 发表于 2015-6-17 11:34
建议参考APIC section 4.2.4参考进行设定

清洗级别只在于是否推荐做不做验证的问题，和限度的设定没有关系，关于限度的计算仍然照那4种方法进行。

windy

beiwei5du 发表于 2016-6-15 21:24
清洗级别只在于是否推荐做不做验证的问题，和限度的设定没有关系，关于限度的计算仍然照那4种方法进行 ...

清洁等级和限度是对应的，三个等级对应的限度是递增关系的。
等级0：V.C；
等级1：V.C、non-specified residue(TOC、conductivity)、MAC - Target residue(100PPM等)；需要说明的是：等级1是否需要执行“MAC - Target residue”是基于风险评估来决定的；
等级2：Full cleaning：V.C、non-specified residue(TOC、conductivity)、MAC - Target residue（PDE/ ADE）；需要说明的是：等级2是三项都要执行的。

beiwei5du

windy 发表于 2016-6-15 21:58
清洁等级和限度是对应的，三个等级对应的限度是递增关系的。
等级0：V.C；
等级1：V.C、non-specified  ...

这个是出自哪里呢？？非常感谢！

windy

beiwei5du 发表于 2016-6-15 22:23
这个是出自哪里呢？？非常感谢！

1）ICH Q7A/APIC
2）FDA inspection
3）customer audit, eg., Roche, FK, novartis and so on  

beiwei5du

windy 发表于 2016-6-16 19:50
1）ICH Q7A/APIC
2）FDA inspection
3）customer audit, eg., Roche, FK, novartis and so on

关于昨天我们有考虑到楼主提到的1级的限度的计算的问题，我今天翻看APIC，可以采用关于限度的4种计算方法，但是可以乘以相应的安全系数。

beiwei5du

windy 发表于 2015-6-17 12:43
对于原料药来说，100ppm是可以接受的。

在这三篇文献中提及到“中间体转中间体”，“原料药转中间体”的情况，均说道需要通过各个subsequent synthesis steps的clearance factor（清除纯化因子）转化成“中间体转原料药”，“原料药转原料药”的情况，然后利用极大推荐方法计算比较选定相应的MACO及以此计算的清洁限度，你怎么看？？？

June 2016 Limits for Small Molecule API Synthesis - Part 3

May 2016 Limits for Small Molecule API Synthesis - Part 2

April 2016 Limits for Small Molecule API Synthesis - Part 1

windy

beiwei5du 发表于 2017-8-30 23:10
在这三篇文献中提及到“中间体转中间体”，“原料药转中间体”的情况，均说道需要通过各个subsequent syn ...

远离最终API的有多少步骤来考虑，其清洁限度。对于Clearance factor确定也是需要大量研究的，不建议考虑。对于原料药使用100ppm是公认可以接受的，当然GTI或高毒性要除外。

windy

beiwei5du 发表于 2016-6-16 21:43
关于昨天我们有考虑到楼主提到的1级的限度的计算的问题，我今天翻看APIC，可以采用关于限度的4种计算方法 ...

对于一定调整，应该是可以的。还是要基于风险评估来决定

beiwei5du

windy 发表于 2017-8-31 08:49
远离最终API的有多少步骤来考虑，其清洁限度。对于Clearance factor确定也是需要大量研究的，不建议考虑 ...

确实在设置100ppm的时候，由于有存在后面步骤的clearance factor比如（5-10），同时有存在API在制剂中的含量可能5%，那么这样下来，传递过程理论上就仅仅只有0.5ppm-1ppm传递至制剂，若不考虑clearance factor,最终也仅仅只有5ppm传递。
即使中间体设置1000ppm,考虑到clearance factor和API在制剂中含量，也仅仅会存在5-10ppm，如果离最终API更远，就存在clearance factor*clearace factor*clearance factor*.....，这样可能就更加保险！