GMP最前沿第八期-带标注评论的PDA无菌工艺考虑点

sqg116

GMP最前沿第八期-带标注评论的PDA无菌工艺考虑点，同蒲公英网站已发纯翻译版相比加了注解。


补充内容 (2015-8-10 12:36):


        卷首语
    接到这个任务的时候我想到了很多问题，思绪万千，不知从何说起。
  在药厂的时候，我认为药厂就是干净的、一尘不染的。压差表必须始终显示我要求的压差值、尘埃粒子浓度、微生物监测结果必...

jeanee

多谢分享                  

久记_E3kNO

           

云水风度

谢谢分享！

do4better

谢谢分享！ ~~~~~

郦无悔

宋兄一出手就是重磅级资料啊!
感谢感谢~~

hemigua

谢谢分享！

sqg116

郦无悔 发表于 2015-7-9 09:54
宋兄一出手就是重磅级资料啊!
感谢感谢~~

多提建议，大家交流。

hypnus17

资料质量很好，值得看看。

veryfeilin

谢谢分享！ ~~~~~

mxye2005

谢谢分享！

实崇融

谢谢您的分享。

wflyxm

非常好！

sqg116

        卷首语
    接到这个任务的时候我想到了很多问题，思绪万千，不知从何说起。
  在药厂的时候，我认为药厂就是干净的、一尘不染的。压差表必须始终显示我要求的压差值、尘埃粒子浓度、微生物监测结果必须始终符合法规和公司SOP规定，等等。我为规定而工作，至于规定是否合理，为什么这样规定，压差值是怎么实现要求的压差值的，统统不在我的思考范围内。因为我是做生产、做质量的，我只关心洁净室和法规规定的指标，保证合格即可。出来做验证咨询，有机会目睹了大量的工程项目建造，甚至参与前期设计、审计审核后，有时候需要回答和解决客户各种各样的问题，不得不去进行更深层次的探究和思考、实践，慢慢的，我的很多想法发生了改变。GMP规定在我眼里已不再是不可逾越的山。
    ICH Q(质量)、S(安全)、E(效果)很好地诠释了大家对于药品的期望。为了达到这个结果，我们药品生产或质量管理工作始终是围绕“污染、交叉污染、混淆和差错”这四个词在开展。，我们采取洁净室、密闭设备、无菌更衣、气锁控制、消毒灭菌、程序手段等措施来实现对于污染的控制。由此可以看出，厂房设施设备是药品生产的基础和载体，所有药品生产都需要借助它们来实现。只有保证这些基础被正确设计、安装和调试确认了，才能为QSE药品生产提供一个好的前提条件。
    看看EMA官网上挂出的各机构组织对于附录15确认与验证草案的建议，最终版、草案版和老版本之间的差别就知道法规真的还是有很多地方是不足的。再看看中国的计算机附录、确认与验证附录草案，网上提了多少意见，其中有很多是专业和中肯的。法规、指南固然要参考遵循，但绝不能迷信法规指南，更不能生硬的去理解条款。
    2015年2月，欧洲委员会公布了其将修订EU GMP附录1 无菌生产的概念文件。EU委员会所提出的时间框架非常短。2015年3月底是行业建议的最后期限，计划在2015年10月公布该附录1的草案。
ECA/EQPA专家工作组欢迎EU委员会对EU GMP附录1进行修订。自从现行版本在2008年公布以来，已有很多新技术被实施，已观察的挑战应在修订中反映。分离器技术，尤其是RABS系统在很多公司以不同技术版本被引入。现在，对RABS系统应满足的要求还没有界定，对RABS系统也没有确切的定义。其它许多问题中还一个是缓冲的问题（例如，是否可能在物料/设备缓冲中跳过一个洁净级别）。至少增加2个新的级别E和F也可能会有帮助。
    修订的附录一中标准的统一也是一个很重要的目标。应考虑在ISO14644-1（ISO5）中所定义的要求，例如，在对0.5um尘粒进行监控时。另外，在新的附录1中可能会考虑对A级中5.0um粒子的限度进行变更以与ISO5（29/m3）保持一致。与FDA无菌指南的一致性也应该考虑，这样让公司能符合相同的要求。
EU委员会在其概念文件中宣布要应用质量风险管理（ICH Q9）。一个潜在的应用即是在监控程序中。在洁净区里的监控程序一般来说，不仅是C级或D级，均应符合质量风险管理。其它概念如调查、消毒等应反映该概念（编者注：ISO14644-1也在修订，欧盟应该好好考虑下关于5.0um粒子浓度的要求以及A级确认基本采用1立方米的规定了）。
    在现行附录1的要求中被广泛讨论的一个问题是“A级空气供应”的用词。根据现行EU GMP附录1“瓶加塞应受到A级空气送风保护，直到瓶盖被轧好”。但是，A级空气送风并没有定义，在新版中应进行澄清。
    如今，我们处在一个传统与创新交替的大变革时代，风险管理、PAT、质量源于设计、设计空间、生命周期、质量量度等理念和新技术，新规定层出不穷。本文在回答问题时就采用了五个原则：鼓励风险控制、新技术应用、老方法再评估、创新、标准全球统一化原则鼓励我们学习新知识、重新评估老知识、鼓励我们自己去思考、自己去决定，而不是盲从和死套法规条文，很值得我们从业人员的思考和审视。我们在药企工作的GMP人员，在做相关工作和决策时都要问自己是否符合了这五个原则，然后基于这五个原则来解决各自公司所遇到的千变万化的问题。

    下面是我对5个原则的理解：
    风险控制原则：在进行风险管理时，首先要区别药品质量风险管理和风险管理是两个概念，同时也要理解广义的风险和制药行业所提的狭义的药品质量风险。广义的风险定义是不确定性对目标的影响（影响可能是正面的也有可能是负面的），而制药行业对于药品质量风险的定义是伤害发生的概率以及伤害严重性的结合（既然定义为伤害了，那就只有坏的方面了）。正因为广义风险管理和药品质量风险管理在定义上的以上差别，就导致了对待这两类风险的态度和策略是有所区别的。对于广义风险，可以采取为追求更大收益的增加风险策略（如风险投资、炒股，为追求更高利润而增加投资额），也可采取避免损失的减少风险策略（这就是药品质量风险管理的策略，因为药品的特殊性，导致我们只能减少和避免质量风险，而不可为了获得更大的利益而增加风险，导致了药品质量风险管理的狭义性），还可采取风险共担、转移策略（如购买保险、同其他人签订合作合同，对可能出现的损失风险进行转移和共担策略），也有可能遇到明知山有虎，还得偏向虎山行的无奈之举——维持风险当前的状态（比如，虽然人是无菌生产最大的污染源，但当前在B级区还是允许人员存在，能做的只是加强培训和监督管理）。然而，即使是药品质量风险管理，也不是越低越好，因为还有考虑为降低此风险所付出的代价，不能让代价大于付出和收益，而是要找到资源、收益和风险三者之间的平衡点。
    风险控制的结果就是剩余风险的输出，剩余风险的接受或不接受（剩余风险还包括未识别风险或新引入的风险）。鉴于风险来源的多样性和不确定性以及知识、经验、技能的局限性，以及风险策略的是否适当等问题都会影响对于风险判断的准确性，而内部、外部环境又时刻在变化，所以风险管理应该是一个持续不间断的迭代过程，而不是一次性行为，应该经常的、时不时的对风险进行回顾，以确定当前的风险控制策略和结果是否适当，如果不适当，就应该进行新的风险控制，如果适当，则不必采取额外措施。只有不停的对风险进行这种迭代式的周而复始的评估、控制、沟通交流和回顾，才能保证风险始终是受控的。
    新技术应用和创新原则：新技术应用是指传统工艺、方法和剂型在新形势下重新对现有技术进行考量并适时引入新技术的原则。创新是指在引入新产品、工艺、剂型或方法时不要被传统的法规条款所束缚，多考虑创新，用新技术手段来解决新问题的原则。
    在过去，出于安全的考虑，制药行业对于新技术的应用一直比较保守，以至于整个行业的操作水平相对落后，有些时候，法规甚至成了行业进步的绊脚石。作为以追求利润最大化为存在目的企业，采用新技术的动力应来自企业自身，但由于过去监管机构的法规过于死板、僵硬，甚至在一定程度上阻碍了企业对于新技术应用的追求。如今，各大监管机构也或多或少意识到问题，正在积极努力修订这一问题，如质量风险管理、Design Space、PAT等的引入都在一定程度上说明了监管方的态度和方式的转变。现阶段，各监管机构已逐渐意识到此问题，采取各种措施和法规来传递监管机构是支持创新的，并不愿做行业进步绊脚石的信号，如FDA前局长提到的“智能监管”，质量办公室的成立和质量量度的推进就看出FDA在这方面的努力。作为企业，理应看到这一趋势并积极响应，加大力度引入有助于提高生产力的新技术手段。但我们要看到，如今还是有很多法规条款是建立在传统的方法之上，对于新技术、新方法肯能并不完全适用。如无菌环境，当前的GMP 条款很多是基于传统的敞开工艺的洁净室而制定，并未考虑密闭工艺下的情形或较少提及，所有有必要监管机构和制药企业共同努力来推进制药业的进步。我们从业者始终要用发展的眼光看问题，这一点很重要，就比如10年前还接受人在百级环境下进行灌装操作，而如今已不再接受一样。无菌环境，现GMP条款很多是基于传统的敞开工艺的洁净室而制定，并不适应密闭工艺下的情形，有必要重新修订。规矩有创立的时候，随着技术的发展和行业的进步，就一定有需要破旧立新的的时候。大家应重点关注修订中的欧盟无菌附录动态以及时了解新趋势和要求。
    （题外话）由于GMP法规只是针对患者安全和药品质量和有效性为出发点的法规，对于环境保护和员工保护方面较少涉及，导致了企业在这方面的重视程度不够，带来了很多社会问题。生产治病救人的药品的药厂，在人还没有救之前就先把自己的员工和周围群众伤害了，这种情况应该得到改善和杜绝。我们的药品生产不仅仅是保护患者安全，而是应该保护所有人的安全。包括生产者、周围环境人员，一个生产治病救人的药品的企业却因为对自己员工和周围环境的不重视而导致大量的职业病和环境破坏本身就是一个很大的讽刺。企业在考虑采用新技术来加强生产技术和检验水平的同时也不应忽视对处于操作环境内的操作人员和周围环境的保护。   
    老方法再评估原则：很多指标都是基于标准订立时对的技术和知识水平得来，甚至有些时候还是拍脑袋定出来的，在今天是否依然合理是一个值得我们考虑的问题。有必要时常对我们工作中习以为常的问题多问问为什么，说不定会有新的收获。
    标准全球统一化原则：再好的法规也需要人来实施。如果各监管机构之间的规定相互打架，再加上理解上可能出现的偏差，法规就很难得到有效的实施。现今，各监管机构的沟通和合作已愈发紧密，再加上网络的普及，全球一体化的进程等因素。这种趋势将越来越有利于建立全球化的标准原则。
    最后，分别引用创刊号和第二期徐卷首语的一句话作为本期卷首语结语，祝愿中国的制药行业明天更美好。
    “宣传专业科学，重塑职业底线”，或许就是我们对这个小小刊物的最大期望了。
    建议大家好好利用这个平台，对热点问题进行深层次交流。

宋启国
2015/06/18

yscaiyl

大牛

妮妮儿

谢谢楼主分享

2190570517

jeanee 发表于 2015-7-9 09:40
多谢分享

好资料，感谢分享！！！

2190570517

好资料，感谢分享！！！

夫唯不争

多谢分享   

kuaileyaoyao

非常棒的资料，还有中英文对照，谢谢楼主的分享。