原料工艺验证成品均一性验证取样----希望各位老师指导下

欣然一笑

目前公司的某产品正在进行日本注册工作，日本对我们的成品均一性验证取样方式提出质疑，
原料药工艺最后工序为干燥（双锥干燥）---粉碎---过筛--包装，对于成品
原取样方案：在过筛过程的前中后段取样，共取6个样，检测（有关物质、残留溶剂、颗粒度、干燥失重），计算RSD，合格标准：RSD≤5%
            过筛完成后，在PE袋中取一个混合样进行全检

根据日本要求修订后的方案：在过筛过程的前中后段取样，共取6个样，只检测颗粒度，计算RSD，合格标准：RSD≤5%
                          过筛完成并分装后，从每个最小包装规格里取一个样，例如共分装10桶，就取10个样，进行全检，并计算RSD值
请各位老师帮忙指点下，原取样方式的不足之处是哪些。。。。本人觉得原取样方式还是比较合理的~~~

zysx01234

切，你思考的方向就有问题。
先看下你的在双锥里面的干燥品是粉末性很好的、还是结块很严重的。
如果是结块不严重或几乎没有结块，那么不需要粉碎后的频繁取样。只需在干燥验证时把对干燥温度、时间的验证和混合器的均一性一起就能完成，如干燥8-10小时，则在7-10小时每小时取样，取样点的个数和分布需要考虑的，只需评价每1小时所有点的干燥效果（以水分或干燥失重考察）——如每1小时各点的水分检查结果极差小于0.1%且在8-10小时内水分不仅要合格而且后面几小时的结果变化很小，这样就说明干燥工艺可行、混合器混合均匀性良好。

对于粉碎的考察，按道理讲只是物理处理，只见颗粒度是可行的，不过小日本的方案取样个数太多了，你评估下粉碎操作大概时间（如30分钟）和粉碎后先装不锈钢桶后再分装还是直接粉碎到每个包装桶里再进行数量的加减——我认为是先粉碎到一个大的不锈钢桶里为好。这样就变成了前10分钟（5和10分钟）在不锈钢桶中取2次样，在中间10分钟（15和20分钟）在不锈钢桶中取2次样，最后的10分钟（25和结束）在不锈钢桶中取2次样，共计6个样，只检测颗粒度——可能指标里面不一定有颗粒度项目，如果没有的话企业选择其他指标能够评价粉碎效果的，如溶解性、吸光度等

欣然一笑

zysx01234 发表于 2016-5-12 16:33
切，你思考的方向就有问题。
先看下你的在双锥里面的干燥品是粉末性很好的、还是结块很严重的。
如果是结 ...

谢谢老师回复，
我们工艺是先室温真空干燥1h，再40±5℃干燥4h，干燥完成基本没有结块。。。
我的验证措施是3h用取样器从双锥里取3个样，4h用取样器从双锥里取3个样，按照成品项下干燥失重进行检测，要求要合格并且结果变化很小
我们工艺是过筛完先装在大的PE袋里，所以在这个过程我就按过筛时间依次取样6次，检测有关物质和颗粒度，计算RSD值证明产品是均一的。
所以最后成品只取一个混合样，因为在前一步已经做过均一性验证
而日本要求在每个最小包装规格里最少去一个样，而且要全检，那验证一批工作量实在太大，所以想问下老师我上面这样做，有哪些不合理~~~

欣然一笑

zysx01234 发表于 2016-5-12 16:33
切，你思考的方向就有问题。
先看下你的在双锥里面的干燥品是粉末性很好的、还是结块很严重的。
如果是结 ...

还有个问题我纠结很久了，就是双锥干燥器的取样位置评估，因为双锥是动态干燥。。。。。我实在想不出来风险点在哪里，望老师指点

zysx01234

欣然一笑 发表于 2016-5-12 17:06
还有个问题我纠结很久了，就是双锥干燥器的取样位置评估，因为双锥是动态干燥。。。。。我实在想不出来风 ...

没有要你评估啥风险，只是你自己要规定清楚取样的点的个数和位置分布，讲得合理即可。
双锥干燥器的取样点一般要配图，比如画一个双锥的形状，处于近似水平位置，画一条曲线模拟双锥停下来后物料的平面，那就可规定从出料口一端向里取三段，如出料口附近任取一点，往里进四份之一处（出料口至中心距离）表面取一点，物料内部任取一点，再往里进约四份之一处（出料口至中心距离）表面取一点，物料内部任取一点，这样每小时取5个点测水分或干失即可

zysx01234

欣然一笑 发表于 2016-5-12 16:59
谢谢老师回复，
我们工艺是先室温真空干燥1h，再40±5℃干燥4h，干燥完成基本没有结块。。。
我的验证 ...

规定4小时一般欠考虑，建议改为4-6小时，这样跨度更合理

欣然一笑

zysx01234 发表于 2016-5-12 20:42
没有要你评估啥风险，只是你自己要规定清楚取样的点的个数和位置分布，讲得合理即可。
双锥干燥器的取样 ...

。。。。讲解很到位，非常感谢

ggsnow

1.可能是小日本考虑的是你们双锥干燥时均匀性验证做的不足，需要成品检测来佐证，按道理成品不至于这么多取样量。
2.干燥确认时3、4小时分别取样本身就有问题，工艺验证是验证重现性不是筛工艺参数。而且取样量太少，3个样，个人认为做均一性验证不少于9个样。
3.均一性验证只做干燥失重可能对方觉得也做的不够，而且干燥失重能做到5%的RSD这检验水平也不说了，应该考虑关键指标水分和溶剂残留。
4.粉碎过筛，能证明颗粒度就行了对其它质量无影响。
5.不知道你前工序离心是个什么情况，如果你是多次离心，且没做离心湿含量或者没做离心滞留时间的相关验证的话，可能对方担心分次离心出来的产品质量差异较大。
6.最简单就是直接咨询对方。

jinxing0561

学习了，取样和分析要求改变，是否视作变更？需要QA评估和批准，验证和确认？

欣然一笑

ggsnow 发表于 2016-5-20 10:31
1.可能是小日本考虑的是你们双锥干燥时均匀性验证做的不足，需要成品检测来佐证，按道理成品不至于这么多取 ...

有个问题请教下老师，离心工序的验证我一直比较迷茫，不知验证的关键点在哪里
我们这个产品的精制后离心主要是母液分离，洗涤过程也仅是洗母液，提高产品色度，没有除杂质的作用，那么在离心工序验证时我是对离心完的滤饼取样，滤饼外部，内部各取3个样（ 每层面分别选三个点做为取样点，取样点之间的夹角为120度），计算含湿量，确认离心工艺的稳定均一，除此之外还有其他验证的重点吗？

ggsnow

欣然一笑 发表于 2016-6-1 11:06
有个问题请教下老师，离心工序的验证我一直比较迷茫，不知验证的关键点在哪里
我们这个产品的精制后离心 ...

1.你们是单次离心还是多次离心？
2.如果是多次离心，首次离心和末次离心产品在析晶体系中滞留时间延长对质量是否存在影响？每次离心后湿含量是否均匀。
3.如果是单次离心，按你的说法，如果有研究资料或生产数据证明离心洗涤对质量影响低，主要输出物料属性是外观和湿含量，那么确认湿含量就足够了（影响下游干燥工艺），取样点根据你产品的特性和离心完滤饼的厚度确定，有的产品离心后上层薄下层厚，有的相对均匀，有的上层多颗粒小的物料。另一个关键点是样品保存方式，因为有机溶剂是不断挥发的，会影响检测结果。
4.因为你们没有混合的工序，所以我也一直搞不懂对方要求你们做成品的均一性有什么意义，一般如果有混合的话，会对最小包装取1个或多个样，进行关键指标检测验证均一性。

欣然一笑

ggsnow 发表于 2016-6-1 14:25
1.你们是单次离心还是多次离心？
2.如果是多次离心，首次离心和末次离心产品在析晶体系中滞留时间延长对 ...

1，产品是是多次离心，我验证采取的方式是第一次离心完取6个样，检测含湿量。。。。随后每次离心只取一个  样品检测含湿量
2，干燥采取双锥干燥，所以干燥的同时也有一定的混合作用（车间一般的混批生产也是用双锥来混合的）
3，我们是在过筛的过程中取6 个样检测有关物质，颗粒度来证明样品均一（主要考虑到过筛是最后一道工序，所以在此工序检测均一性）
4，成品是在分装前，取一个混合样送全检（因为过筛工序检测过均一性，所以此步骤只取一个混合样）
5，日本方面觉得成品取样太少，至少要取三个样检测，我们觉得在验证中已经对均一性进行过确认，所以成品没必要检三个样；
6，弱弱的问一句离心滞留时间是指每次离心甩干所用的时间吗?

zysx01234

欣然一笑 发表于 2016-6-1 11:06
有个问题请教下老师，离心工序的验证我一直比较迷茫，不知验证的关键点在哪里
我们这个产品的精制后离心 ...

离心工序验证个啥啊
湿品根本不需要考虑均一性问题。
一锅料，分几次放料离心，最后湿品一起进双锥，单批只需进行干燥工艺验证，混批才考虑均一性问题，其他的都是想多了。

俗话说得好，步子迈的太大，容易把蛋给扯了

ggsnow

zysx01234 发表于 2016-6-1 15:03
离心工序验证个啥啊
湿品根本不需要考虑均一性问题。
一锅料，分几次放料离心，最后湿品一起进双 ...

这位同学我给你讲个我们的偏差你就知道为什么要做离心验证了，我们有个产品要控制旋光异构体的，分次离心，多次离心时，因溶剂持续挥发的原因，体系温度降低，导致旋光异构体析出，该批返工。后来进行变更采用2个离心机同时离心解决问题。也有过析晶颗粒不均匀，离心后湿含量不均匀，烘干后干燥不均匀的问题，这个也是调整了离心机转速才解决的。你觉得不是问题的不一定不是问题，工艺不同而已，经验可以参考，大家互相学习。

zysx01234

ggsnow 发表于 2016-6-1 15:49
这位同学我给你讲个我们的偏差你就知道为什么要做离心验证了，我们有个产品要控制旋光异构体的，分次离心 ...

可能你们的析晶工艺有问题吧。
这个所谓的离心工艺验证咋这么勉强。

欣然一笑

zysx01234 发表于 2016-6-1 15:03
离心工序验证个啥啊
湿品根本不需要考虑均一性问题。
一锅料，分几次放料离心，最后湿品一起进双 ...

去年WHO复认证，检察官说离心工序没有做验证
我们解释这个工序只是固液分离，但是检察官不认可，觉得离心是API很重要的一个步骤。。。。还提了个主要缺陷
所以现在的工艺验证一般都要考虑到离心工序的验证；
有些离心工序的洗涤是除杂，这样还好点，可以对比离心前后产品的杂质情况
有些离心工序就是单纯的固液分离，除了测含湿量，实在想不到其他的验证项目；但是测含湿量又木有实际的意义，因为干燥一般都是根据产品、残留溶剂的性质来选择的。。。

ggsnow

欣然一笑 发表于 2016-6-1 14:57
1，产品是是多次离心，我验证采取的方式是第一次离心完取6个样，检测含湿量。。。。随后每次离心只取一个 ...

1.离心时滞留时间是指，你第一次离心开始至最后一次离心结束的时间，我们有个产品，分5次离心，每次离心约1个小时，这样反应釜内产品析晶时间相当于延长了4个小时，我们做验证发现最后一次离心时产品有关物质略有上升，为了降低风险，后来就加了个离心机。
2.如zysx01234所说，这个用双锥干燥真心不算混合，但是你干燥验证时取样点少了，因为双锥干燥和干燥箱干燥不同的是，干燥箱存在冷点和热点，是固定的，你验证时只要考虑了最差条件就行，而双锥干燥它是在运动中干燥的的，没有冷点和热点的，因此要考虑取样代表性，取样点要多一点。
3.如果是混合的话，除了混合器内取样验证混合均一性外，最好在在成品最小包装内取样，而不是在粉碎过筛时取样。因为好像有个什么粒度分布改变的说法，这个具体出处我记不清了。

zysx01234

欣然一笑 发表于 2016-6-1 16:01
去年WHO复认证，检察官说离心工序没有做验证
我们解释这个工序只是固液分离，但是检察官不认可，觉得离 ...

离心机的选择与结晶釜物料的配套，这里有个设备选型的问题，即你选择的离心机要根据物料的粘性、数量等分析选择多大的离心机，还有是手动出料还是自动出料等；
一般操作都是将湿品甩半干，再把溶剂淋洗下去继续甩干，当然也有的把湿品拿出来重新溶解之后再次析晶离心，其目的都是除杂除盐。
如果一锅料分个5,6次甩离心，真是闻所未闻，首先你们的工艺与离心设备选择不合适，人家要你做验证，是因为这点。
比较正常的离心一般1次或2次。

欣然一笑

ggsnow 发表于 2016-6-1 16:05
1.离心时滞留时间是指，你第一次离心开始至最后一次离心结束的时间，我们有个产品，分5次离心，每次离心 ...

您的解答让我受益匪浅，学到很多，非常感谢
例如：成品如果分装完有8桶，25kg/桶，那么怎么取样合理呢？
有没有什么指南方法参考的。。

ggsnow

欣然一笑 发表于 2016-6-1 16:13
您的解答让我受益匪浅，学到很多，非常感谢
例如：成品如果分装完有8桶，25kg/桶，那么怎么取样合理呢？ ...

我们测混合后产品质量均一性都是每袋取1个样，如果包装少得话（n≤3），可能每袋取多个样。这个每什么标准的，取得样有统计学意义就行。