从欧美日法规思考我国MAH制度的趋势

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从欧美日法规思考我国MAH制度的趋势

　　随着我国上市许可人（MAH）制度试点省市审批体系的逐步执行，我国将在短期内并行两种药品上市审批体系：一是我国原有的药品上市许可和生产许可相“捆绑”的管理制度；二是学习欧美日等国家实行的生产许可和上市许可相分离的药品上市许可人制度。

“捆绑”的弊端

　　药品上市许可和生产许可相“捆绑”的管理制度常见的弊端有三点。

　　一是限制了新药研发的积极性。新药开发是需要长期资金投入的工作，药品上市许可和生产许可相“捆绑”的管理制度，会导致研发机构无法拥有最终成果和市场权益最大化，从而使得大多数研发公司乃至生产企业更注重短期利益，做短平快的项目，例如化学药旧3.1类药品的争抢注册。

　　通过技术转让获得项目的生产企业，亦受利益驱动而忽略技术的重要性，于是往往由于项目的技术信息不对称，导致最终项目成果质量一般。最近的一致性评价所反馈的信息也可以证明上述观点。

　　二是批准文号大量闲置，大量浪费评审资源，也导致生产设备的闲置率过高。从国家供给侧改革的角度，大量不生产的“僵尸批文”及其背后“闲置”的生产资源正是改革的目标。对于我国药监部门而言，“僵尸批文”的再注册工作极大浪费了有限的注册审批资源。

　　三是“隐性持有批准文号”现象。药品批文所在的药品生产企业有可能只是药品的加工者，持有人有可能是研发机构、商业公司甚至个人。从现有的批准文号数据库中难以获知药品批准文号的真正持有人。往往在发生安全问题或利益分配不均需要通过法律途径等手段解决时，产权的持有人与委托方的关系才浮出水面。

　　值得注意的是，这些委托生产所产生的“产权纠纷、安全责任不清”问题难以通过法律途径解决。消费者安全性的权益亦难免由于责权不清晰且责任主体之间互相扯皮、互相推诿而无法得到保障。

　　依据我国现有关于合同制度的规定，在发生药品委托生产违约责任认定时，存在以下困难：一是违约责任主体之间关于药品委托生产合同条款认识的偏差导致违约责任认定不清。由于药品的委托生产工艺的复杂性，很多情况下如果事先并未将相关的数据资料记录保存妥当，一旦发生药品事故时，双方的责任很难认定，容易出现相互推诿的情况。二是合同任意性使得各方主体出于自身利益的考虑，通过设定不当免责条款，减轻自身责任，不利于药品安全性的保障。

　　其中的关键点在于，我国委托生产从明令禁止到监管制度逐渐完善的过程中，配套法规未能跟进，以明确生产者、研发者、销售者等其他相关责任主体的法律责任。

“他山之石”适否？

　　建立药品上市许可和生产许可相分离的管理制度，成为我国药品上市许可制度改革发展的自然选择和必然趋势，那么是不是实施MAH许可人制度就能解决以上矛盾呢？毕竟我国不同于欧美日等发达国家，制药企业众多、企业发展参差不齐、诚信道德体系尚不完善，制药企业造假而导致的药品安全风险事故时有发生，完全照搬欧美日等国较为成熟的经验来建立我国的MAH制度可行吗？

　　欧美 VS 中国：社会和行业背景

　　在欧美，申请人提交了具体某一产品的上市申请后，若通过审批，申请人便成为“上市许可持有人”，每种产品都有一个对应的上市许可持有人。如果我国照搬欧美的制度，亦即将药品上市许可和生产许可分成两部分进行管理，并扩大持有人范围，不再要求上市许可申请人必须是生产企业，非生产企业只需在提交申请时，提交其委托生产企业相关材料即可。

　　在我国现有状况下，这种改革较容易实现，改革难度和程序变动相对较小。同时，将申请人范围扩大，不对申请人做过多限制，更有利于医药行业市场化发展和竞争。

　　不过，我国国情不同于欧美，欧美制药行业集中度很高，整体社会诚信道德体系相对完善。此外，我国的政策执行难度还在于MAH潜力申请人的研发实力差距较大、责任承担能力难确定，在这种背景下，要面对如何更有效率地对数量激增的MAH申请人的资格进行认定，在批准后如何对申请人进行监管等问题。

　　日本 VS 中国：配套制度

　　日本2005年药事法的改革或许能给我们带来启示。日本药品上市的法规与我国相似度较高，是我国药事法规体系常常会借鉴的国家之一。

　　2005年，日本建立该国特有的MAH制度。在此之前，日本与我国目前的审批制度基本类似，也是生产和上市捆绑在生产厂家一方的审批制度； 2005年新规则将生产许可和上市许可的申请相互独立，产品的上市许可申请由MAH提出。

　　与欧美不同的是，日本直接提出了“上市许可人执照”这一制度，MAH必须首先从日本厚生省部长或县地方长官获得正式批准和/或许可证，拿到某一类的MAH执照后，才可以提出具体产品的上市申请。

　　日本规定MAH必须在日本境内且要符合药品质量管理规范GQP和药物警戒规范GVP的要求，即MAH必须能够保证其产品质量。

　　MAH必须设置3名有资质的全职管理者：销售管理、质量保证和上市安全控制。其中，销售管理对MAH的职责进行总监管，确保良好的营销以及产品质量和安全标准。质量保证主要负责依据GQP检查产品质量，监管运输和出入库，并且把生产和质量控制过程中的变动信息通报给厚生省，为每种产品建立和确定发放标准，一旦产品召回，其要处理所有必要的信息沟通。上市安全控制主要负责GVP规范实施，在产品上市后监管产品安全，如果有任何不良反应或召回发生，负责将信息报告给日本厚生省。

　　由此可见，日本在进行《药事法》改革同时，对GVP、GQP、GSP、上市后再审查、不良反应责任救济等多项配套制度进行完善，为上市许可和生产许可的分离奠定坚实的制度保障基础。

　　而我国目前MAH相应配套制度尚未完备，对MAH资格准入的要求还在摸索之中。同时，我国不同类型企业的发展规模参差不齐，设立相应的标准及准入难度较大。对仅从事研发的机构而言，设立上市后安全责任机构存在一定困难。此外，完善相应的保障体系，目前也面临较大的难度，需要国家从各方面去保障MAH责任承担能力，最大限度地保护消费者权益。

　　在我国，MAH作为一项新的制度，其实施还需要配套措施跟进，特别是《药品管理法》等法律法规的修订，需理清各方职责。当前我国医药监管与保险等整体保障体系尚不健全的情况下，这项制度所涉及的监管有效性、药品安全、风险分担等社会问题，更是试点省份需要关注的。

　　配套制度进行时

　　其实，我国对MAH制度的配套政策也正在推进之中。

　　7月7日，CFDA《总局关于做好药品上市许可持有人制度试点有关工作的通知》（食药监药化管[2016]86号）重申了药品上市许可持有人需履行法律规定的主体责任，包括：药物研发符合《药物临床试验质量管理规范》（GCP）、药品生产质量管理、流通质量管理以及上市后质量监测与评价、不良反应监测、上市后研究、风险获益评估等责任；负责督促受托生产企业严格按照《药品生产质量管理规范》（GMP）的有关要求组织生产，并配合持有人履行上市后的监测、评价及召回、处置等责任。对于违反《药品管理法》等法律法规和《试点方案》有关规定的持有人及受托生产企业，持有人所在地省（市）药品监督管理部门应当依法查处，追究相关责任人的责任。

　　MAH的合同模版也是试点省份企业所关注的。因为申请人委托生产药品的，在提交上市注册申请或者之后提交补充申请申报持有人信息时，须提交申请人与受托生产企业签订的书面合同以及相应的技术资料等。

　　除了签约金与销售分成等利益分配内容，笔者预计合同的关注点还包括：（1）受托生产企业的真实信息及产品生产场所；持有人的情况；（2）合同主体责任，包括生产的药品质量标准要求和生产监管职责；（3）药品流通前后质量保证、监督控制、产品状况记录；（4）药品流通条件保障，委托生产过程中涉及医疗机构、流通主体的资格及义务；（5）合同相关的技术资料，生产工艺的操作标准和程序；（6）受托生产企业的告知义务，包括对药品生产条件的变更、生产工艺的变更、药品生产许可内容的变更、临床实现效果的变更等；（7）受托生产企业对生产过程中发现的药性偏差情况、对产品不利影响等因素承担告知义务；（8）许可人对药品委托生产进行监督检查，并承担药品委托生产检查责任；（9）受托生产企业与持有人关于认定偏差的处理等。

　　合同更多的细节规定仍待CFDA进一步的规范。
           医药经济报　

北重楼

上市许可人制度对国内是一个挑战，毕竟和以前制度更强调企业的责任