分子库药物筛选技术，大大缩短新药研发时间

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DNA编码化合物库（DNA Encoded compound Library,简称DEL）合成与筛选的概念是美国Scripps 研究院的Sydney Brenner（2002年诺贝尔生理学及医学奖获得者）和 Richard Lerner（时任 Scripps 研究所所长）于1992年提出并申请了发明专利。具体地，组合化学的优势是可以快速地产生巨大数量的化合物汇合体，但在筛选过程中无法得知起作用的化合物信息。如果将一个具体的化合物与一段独特序列的DNA在分子水平连接（即对小分子化合物进行DNA编码），在筛选完成后，通过高通量DNA测序仪对筛选出小分子独特的DNA序列进行识别，从而解决由组合化学产生的巨型化合物库无法用于筛选的问题。
中文名 DAN编码分子库药物筛选
技术背景：
药物筛选包括传统高通量药物筛选和DNA编码分子库药物筛选等，分子库是药物靶点筛选的起点和支撑。
DNA编码分子库药物筛选技术在近5-7年内逐渐发展起来，已经成为创新药研发中的一种较为成熟的新兴前沿技术，并走出大学实验室，得到各大药物公司的广泛接受，在实际创新药研发中起着越来越重要的作用。
已经在香港大学化学系李笑宇教授课题组完成了深入的研究工作，并取得了良好的成果。该技术的基本路线、参数已经成熟，不再需要进行验证研究，可以直接用于实际的药物筛选。李笑宇课题组曾经和拜耳、默克等世界知名药企进行过合作，并将该DNA编码分子库方法应用于实际的药物研发中，针对一些重要的恶性肿瘤的药物靶点，成功地筛选出了一系列高活性的药物候选化合物。这些实际应用充分验证了该技术的可行性、适用性和成熟性。取得发明专利。
技术优势：
（在李笑宇教授与拜耳的合作中已得到验证）：
1、大幅提高成功概率 2、大幅降低研发成本 3、大幅缩短研发周期
主要工艺范畴为这些领域所包含的化学合成工艺、蛋白质表达与表征、DNA的固相自动合成与纯化、细胞间操作工艺，以及一些DNA测序的样品处理工艺等。
本项目的各个技术环节均已经较为成熟，在多年中和各个大型制药企业的合作中已经得到了充分的验证。下一步将在实践中，进一步将技术细节、工艺流程等方面标准化、自动化，以提高分子库合成与筛选的效率。
技术对比：
传统高通量药物筛选：
分子库数量有限，主要筛选中心：5-6 百万化合物  二十年以上的积累 价格非常昂贵，分子库的维护极为复杂。筛选周期长 (6-12个月/靶点)； 高通量筛选在新药研发中需求巨大，但是在实际应用中却存在巨大的壁垒。
DAN编码分子库药物筛选：
超高通量 (千万~千亿级)，分子库可以随时构建：百万级/月； 价格适中，分子库的维护极为简单：一个 -80°C 冰箱； 筛选周期短：1 天/靶点； 低门槛：无需任何特殊仪器设备。
市场概括：
DNA编码分子库的报道：
国际DNA-encoded化学库研讨会每两年在瑞士举行一次 。第四届在2014年召开时，仅有英国葛兰素史克、瑞士罗氏、丹麦vipergen、丹麦Nuevolution、美国百时美施贵宝、瑞士Philochem、美国辉瑞、美国X-CHEM等大公司参加 。第五届将于2016年8月26日召开，国际知名公司：强生、辉瑞制药、诺华、赛诺菲、罗氏、默沙东、葛兰素史克、拜耳、 安进、阿斯利康、礼来、雅培、艾伯维、美敦力、百时美施贵宝、梯瓦、利洁时、武田、百特、吉利德、默克雪兰诺、赛默飞世尔科技、诺和诺德、柯惠医疗等均已报名参加
同类公司对比：
1.葛兰素史克 (GSK) ：GSK在约10年前收购美国波士顿的Praecis公司的DNA编码分子库技术平台之后，一直致力于将本技术在药物研发中的应用。GSK在本领域的的技术为传统的组合化学的split-mix-split方法与酶连标记相结合。他们的分子库的特点为数目极大，为几十亿量级。分子库所筛选的靶点也种类繁多，涵盖了基本上所有的疾病类型。然而，GSK多年以来分子库虽然化合物数目巨大，但是化学结构上只有一种类型：三嗪类杂环化合物。因此较大的限制了GSK分子库的应用。
2.Ensemble Therapeutics: 该公司与2002年开始运行，在美国波士顿，由哈佛大学的David Liu教授所创立。Ensemble使用DNA模板控制技术来合成分子库，主要集中在大环多肽分子库，数目并不大，每一个库大约5万个化合物，至今构建了大约几十万个大环多肽。Ensemble和罗氏、辉瑞、GSK、施贵宝都有过或是正在有药物研发合作。但是Ensemble公开的信息不多，所进行的药物筛选基本集中在癌症靶点。
3.X-Chem: 同样位于美国波士顿。X-hem的分子库合成技术与GSK类似，但采取化学连接而不是酶连来进行分子库中的编码。X-Chem的分子库的数目更大，据报道已经达到了上万亿个化合物的级别。然而，从公开的数据来看，X-Chem分子库的化合物仍然集中在易合成的肽类、杂环，或是两者结合的结构类型。X-Chem和多个大型药企都有筛选的合作。
4.DiCE Molecule： 位于美国加州，由斯坦福大型的Pehr Harbury教授刚刚创立。DiCE的技术主要在于将DNA编码分子库和微流控、自动化结合起来。由于该公司刚刚成立，信息非常少。从Harbury教授发表的论文来看，分子库基本上都是多肽，化合物数量在几十万左右。
5.Vipergen：位于丹麦哥本哈根。该公司利用DNA分子自组装来合成分子库的技术。虽然该公司成立了近10年，但是公开信息也较少。大部分分子库也是多肽类化合物，并和若干大药企建立了筛选合作。
6.NuEvolution：同样位于丹麦哥本哈根，发展历史和Vipergen非常类似。即基于一种专利技术，进行分子库的合成，同大药企进行合作。NuEvolution也是做大型分子库的公司，分子库数量在几十亿量级。
7.Philochem：位于瑞士苏黎世，为瑞士联邦理工学院Dario Neri教授创立。Philochem在本领域中比较特殊，他们用DNA编码分子库做fragment-based drug discovery，即基于碎片的药物发现。Philochem公开的信息也较少，从文献和专利来看，他们研究的方向非常的集中，主要在1-2个癌症靶点上，并且很少和大药企进行合作。
8.先导药业：位于中国成都，是中国第一家基于DNA编码分子库的公司。先导大约从3-4年前开始从事本领域的研究，其现有的化合物库为40-50亿。先导由于缺乏自己的专利，因此在分子库合成上只能采用一些传统的、未有专利保护的组合化学方法。其化合物库的结构类型，虽然没有公开信息，但据猜测，应当也限于较简单的杂环化合物。
李笑宇教授技术与同行相比，优势和特点主要有以下几个方面： 1、我们的分子库合成技术能够合成其他同行无法合成的分子库类型，如非多肽类天然产物、动态组合分子库等； 2、现在没有公司为客户的具体靶点设计分子库，而均是以现有的分子库进行筛选。而我们能够根据不同靶点来设计有针对性、“量体裁衣”式 的分子库， 将适合该靶点的“优势结构”引入到分子库中，使得筛选出的化合物能够迅速有效地进入下一步药物化学优化。 3、我们能够对更有生物学意义，与真实疾病更加相关的靶标，包括活体癌细胞、临床病理组织等体系进行药物筛选，以发现更加有可能成为临床药物的活性分子。例如，许多膜蛋白是癌症、自免疫疾病、抗病毒药物的重要靶点，但是膜蛋白却又是非常难以筛选的靶点。我们能够利用DNA编码分子库对活细胞表面的膜蛋白进行直接筛选。该技术当今具有世界范围内的独一无二性。
市场容量：
2015年药物筛选市场份额 国内：70~105亿人民币 国际：80~120亿美元
基于DNA编码分子库的药物筛选占有药物筛选市场的10%左右，预计保持100%的平均年复合增长率。
数据来源：民生证券医药行业-CRO行业深度报告、西南证券医药CRO专题报告
经营发展规划：
目前李笑宇教授已创办公司，将联合深圳健竹生物加大新技术研究开发和市场拓展力度，完善服务配套体系

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深圳劲宇生物科技有限公司位于深圳市坪山新区国家级生物产业园区，由香港大学 李笑宇教授、南京大学赵劲教授、美国北卡教堂山分校教授David Nicewicz教授和北京大学黄湧教授等人创立。 主营业务：利用DNA编码分子库药物筛选技术，打造创新药研发技术平台、自主开发创新药。

劲宇团队主要做的是药物的高通量筛选，这是开发新药必须的一个环节。比如要研发一个新药，第一步是确定靶点，比如禽流感，流感病毒表面的某个蛋白质就是靶点。第二步是公司现在做的事情—高通量筛选，就是筛选什么药物对这个靶点是有效，打开这个锁的钥匙最开始是长什么样的。

高通量筛选是一个很庞大的工程，现在世界上最大的“钥匙库”都掌握在欧美企业手中，大约有600-700万把“钥匙”，这是通过20多年积累起来的。

在新药物研发中，以往的高通量筛选对一个靶点可能要耗费2到3年的时间，像开锁一样，用上百万把钥匙，一个一个锁去开，花费是千万美元级的，甚至上亿级的。而且传统的高通量筛选，由于其高门槛和高价格，基本被欧美的药企垄断了市场。在中国，一般的企业很难建立起这样的一个大平台。

劲宇团队掌握的技术就是通过自己的专利，在一个很小的空间造出几千万把“钥匙”，甚至上亿把钥匙，仅需要几个礼拜或者两三个月，而且我们没有上限，还可以做到拿活的癌细胞作为靶点。现在团队能在一个很小的空间中做千万级、上亿级的分子库，一个分子库两三个月就可以做完。传统方法筛选一两年才能做完的事情，我们大概一两个礼拜就可以做完。

目前全世界掌握类似技术的公司不超过10家。虽然美国有专利，但我们跟它不一样，我们能做它做不了的“钥匙”。国内做原创药的企业处于萌芽状态，他们需要一个过渡期去慢慢了解这项技术，但国外的药企对这个技术的需求非常大，公司已经获得国外知名药企的订单。